Bula do profissional: 23/12/2025 → 15/09/2026

3.1 Mecanismo de ação A deficiência de Alfa1-PI é um distúrbio autossômico, codominante e hereditário caracterizado por baixos níveis séricos e pulmonares de Alfa1-PI. O tabagismo é um fator de risco importante para o desenvolvimento de enfisema em pacientes com deficiência de Alfa1-PI. Uma vez que o enfisema afeta muitos, mas não todos os indivíduos com as variantes genéticas mais graves da deficiência de Alfa1-PI, a terapia de aumento com Alfa1-PI é indicada somente em pacientes com deficiência de Alfa1-PI grave com enfisema clinicamente evidente. Somente alguns alelos de Alfa1-PI são associados à deficiência de Alfa1-PI clinicamente aparente. Aproximadamente 95% de todos os pacientes com o distúrbio em sua manifestação grave são homozigóticos para o alelo PiZ. Quatro indivíduos com a variante PiZZ tipicamente têm níveis séricos de Alfa1-PI menores do que 35% do nível normal médio. Indivíduos com a variante Pi(nulo)(nulo) têm a proteína Alfa1-PI indetectável em seu soro. Indivíduos com estes níveis séricos baixos de Alfa1-PI, por exemplo, menos do que 11 µM, têm um risco marcadamente elevado de desenvolver enfisema ao longo de suas vidas. Além disso, indivíduos PiSZ, cujos níveis de Alfa1-PI séricos variam entre 9 e 23 µM, são considerados como tendo risco moderadamente elevado de desenvolver enfisema, independentemente dos seus níveis séricos de Alfa1- PI estarem acima ou abaixo de 11 µM. Aumentar os níveis do inibidor de protease funcional por infusão intravenosa é uma abordagem para a terapia de pacientes com deficiência de Alfa1-PI. A meta teórica é proteger o trato respiratório inferior corrigindo o desequilíbrio entre a elastase neutrófila e inibidores de protease. O fato da terapia de aumento com qualquer produto Alfa1-PI proteger de fato o trato respiratório inferior de alterações enfisematosas progressivas não foi demonstrado em ensaios clínicos com a força adequada, randomizados e controlados. Embora a manutenção de níveis séricos de Alfa1-PI (medidos pelo antígeno) acima de 11 µM foi postulada historicamente como fornecendo proteção de elastase anti-neutrófila terapeuticamente relevante, isto não foi comprovado. Indivíduos com deficiência de Alfa1-PI grave apresentaram concentrações de neutrófilos e elastase neutrófila elevadas no fluido epitelial do pulmão em comparação com indivíduos PiMM, e alguns indivíduos PiSZ com Alfa1-PI acima de 11µM têm enfisema atribuído à deficiência de Alfa1-PI. Estas observações sublinham a incerteza quanto ao nível sérico alvo terapêutico do Alfa1-PI durante a terapia de aumento. A patogênese do enfisema é entendida conforme descrita no modelo de "desequilíbrio protease-antiprotease". Alfa1-PI é entendido como sendo a principal antiprotease no trato respiratório inferior, onde inibe a elastase neutrófila (NE). Indivíduos sadios normais produzem Alfa1-PI suficiente para controlar o NE produzido por neutrófilos ativados e, assim, são capazes de prevenir a proteólise inadequada do tecido pulmonar por NE. Condições que elevam o acúmulo de neutrófilos e a ativação no pulmão, como infecção respiratória e tabagismo, elevarão níveis de NE. No entanto, indivíduos com deficiência grave de Alfa1-PI endógeno são incapazes de manter uma defesa antiprotease adequada e, além disso, apresentaram concentrações de neutrófilo e NE no fluido epitelial do pulmão elevadas. Devido a estes fatores, muitos (mas não todos os) indivíduos com deficiência grave de Alfa1-PI endógeno são sujeitos à proteólise mais rápida das paredes alveolares, o que leva a enfermidades pulmonares crônicas. PROLASTIN-C serve como terapia de aumento de Alfa1-PI na população de pacientes com deficiência de Alfa1-PI grave e enfisema, agindo para elevar e manter os níveis séricos e do fluido epitelial pulmonar de Alfa1-PI. 3.2 Propriedades farmacodinâmicas A terapia de reforço crônico com o produto predecessor, PROLASTIN, administrada semanalmente a uma dose de 60 mg/kg de peso corporal, resulta em níveis elevados estatisticamente significativos de Alfa1-PI e capacidade funcional anti-elastase neutrófila no fluido epitelial do trato respiratório inferior do pulmão, em comparação com os níveis antes do início da terapia com PROLASTIN. No entanto, o benefício clínico dos níveis elevados na dose recomendada não foi demonstrado em ensaios clínicos com a força adequada, randomizados e controlados para qualquer produto Alfa1-PI 3.3 Propriedades farmacocinéticas O estudo farmacocinético cruzado (PK) foi um ensaio randomizado e duplo cego comparando PROLASTIN-C com PROLASTIN e conduzido em 24 indivíduos adultos com entre 40 e 72 anos de idade e deficiência grave de Alfa1-PI. Dez indivíduos eram homens e 14 eram mulheres. Doze indivíduos foram randomizados para cada sequência de tratamento. Todos os indivíduos menos um tinham o genótipo PiZZ e o indivíduo remanescente tinha o genótipo PiSZ. Todos os indivíduos haviam recebido terapia anterior com Alfa1-PI com PROLASTIN por ao menos 1 mês. Indivíduos do estudo foram atribuídos aleatoriamente para receber 60 mg/kg de peso corporal de PROLASTIN-C ou PROLASTIN funcional semanalmente por infusão intravenosa durante o primeiro período de tratamento de 8 semanas. Após a última dose no primeiro período de tratamento de 8 semanas, os indivíduos forneceram amostras de sangue para análise de PK e cruzaram para o tratamento alternado para o segundo período de tratamento de 8 semanas. Após o último tratamento no segundo período de tratamento de 8 semanas, os indivíduos forneceram amostras de sangue para análise de PK. Além disso, amostras de sangue foram obtidas para níveis mínimos antes da infusão nas semanas 6, 7 e 8, bem como antes da infusão nas semanas 14, 15 e 16. Na fase de tratamento de rótulo aberto de 8 semanas após o período de cruzamento, todos os indivíduos receberam 60 mg/kg de peso corporal de PROLASTIN-C funcional. Os parâmetros farmacocinéticos de Alfa1-PI no plasma, com base em ensaios de atividade funcional, demonstraram comparabilidade entre o tratamento com PROLASTIN-C e o tratamento com PROLASTIN, como visto na Tabela 3-1. Tabela 3-1: Parâmetros Farmacocinéticos de Alfa1-PI no Plasma AUC0-7 dias Cmax t1/2 (h*mg/mL) (mg/mL) (h) Tratamento Média (%CV) Média (%CV) Média (%CV) PROLASTIN-C 155,9 1,797 146,3 (n=22 ou 23) (17%) (10%) (16%) PROLASTIN 152,4 1,848 139,3 (n=22 ou 23) (16%) (15%) (18%) O parâmetro farmacocinético chave foi a área sob a curva de concentração de plasma- tempo (AUC0-7 dias) após 8 semanas de tratamento com PROLASTIN-C ou PROLASTIN. O intervalo de confiança de 90% (0,97-1,09) para a proporção de AUC0-7 dias para PROLASTIN-C e PROLASTIN indicou que os 2 produtos eram farmacocineticamente equivalentes. A Figura 3-1 mostra as curvas de concentração (atividade funcional) vs. tempo de Alfa1-PI após a administração intravenosa de PROLASTIN-C e PROLASTIN. Figura 3-1: Concentração Média de Alfa1-PI no Plasma (Atividade Funcional) vs. Curvas de Tempo após o Tratamento com PROLASTIN-C ou PROLASTIN Níveis mínimos medidos durante o estudo de PK cruzado via ensaio de teor antigênico mostraram que o tratamento com PROLASTIN-C resultou em um nível mínimo médio de 16,9 ± 2,3 µM e PROLASTIN resultou em um nível mínimo médio de 16,7 ± 2,7 µM. Usando o ensaio de atividade funcional, PROLASTIN-C resultou em um nível mínimo médio de 11,8 ± 2,2 µM e PROLASTIN resultou em um nível mínimo médio de 11,0 ± 2,2 µM. 3.1 Mecanismo de ação A deficiência de Alfa1-PI é um distúrbio autossômico, codominante e hereditário caracterizado por baixos níveis séricos e pulmonares de Alfa1-PI. O tabagismo é um fator de risco importante para o desenvolvimento de enfisema em pacientes com deficiência de Alfa1-PI. Uma vez que o enfisema afeta muitos, mas não todos os indivíduos com as variantes genéticas mais graves da deficiência de Alfa1-PI, a terapia de aumento com Alfa1-PI é indicada somente em pacientes com deficiência de Alfa1-PI grave com enfisema clinicamente evidente. Somente alguns alelos de Alfa1-PI são associados à deficiência de Alfa1-PI clinicamente aparente. Aproximadamente 95% de todos os pacientes com o distúrbio em sua manifestação grave são homozigóticos para o alelo PiZ Quatro indivíduos com a variante PiZZ tipicamente têm níveis séricos de Alfa1-PI menores do que 35% do nível normal médio. Indivíduos com a variante Pi(nulo)(nulo) têm a proteína Alfa1-PI indetectável em seu soro. Indivíduos com estes níveis séricos baixos de Alfa1-PI, por exemplo, menos do que 11 µM, têm um risco marcadamente elevado de desenvolver enfisema ao longo de suas vidas. Além disso, indivíduos PiSZ, cujos níveis de Alfa1-PI séricos variam entre 9 e 23 µM, são considerados como tendo risco moderadamente elevado de desenvolver enfisema, independentemente dos seus níveis séricos de Alfa1- PI estarem acima ou abaixo de 11 µM. Aumentar os níveis do inibidor de protease funcional por infusão intravenosa é uma abordagem para a terapia de pacientes com deficiência de Alfa1-PI. A meta teórica é proteger o trato respiratório inferior corrigindo o desequilíbrio entre a elastase neutrófila e inibidores de protease. O fato da terapia de aumento com qualquer produto Alfa1-PI proteger de fato o trato respiratório inferior de alterações enfisematosas progressivas não foi demonstrado em ensaios clínicos com a força adequada, randomizados e controlados. Embora a manutenção de níveis séricos de Alfa1-PI (medidos pelo antígeno) acima de 11 µM foi postulada historicamente como fornecendo proteção de elastase anti-neutrófila terapeuticamente relevante, isto não foi comprovado. Indivíduos com deficiência de Alfa1-PI grave apresentaram concentrações de neutrófilos e elastase neutrófila elevadas no fluido epitelial do pulmão em comparação com indivíduos PiMM, e alguns indivíduos PiSZ com Alfa1-PI acima de 11µM têm enfisema atribuído à deficiência de Alfa1-PI. Estas observações sublinham a incerteza quanto ao nível sérico alvo terapêutico do Alfa1-PI durante a terapia de aumento. A patogênese do enfisema é entendida conforme descrita no modelo de "desequilíbrio protease-antiprotease". Alfa1-PI é entendido como sendo a principal antiprotease no trato respiratório inferior, onde inibe a elastase neutrófila (NE). Indivíduos sadios normais produzem Alfa1-PI suficiente para controlar o NE produzido por neutrófilos ativados e, assim, são capazes de prevenir a proteólise inadequada do tecido pulmonar por NE. Condições que elevam o acúmulo de neutrófilos e a ativação no pulmão, como infecção respiratória e tabagismo, elevarão níveis de NE. No entanto, indivíduos com deficiência grave de Alfa1-PI endógeno são incapazes de manter uma defesa antiprotease adequada e, além disso, apresentaram concentrações de neutrófilo e NE no fluido epitelial do pulmão elevadas. Devido a estes fatores, muitos (mas não todos os) indivíduos com deficiência grave de Alfa1-PI endógeno são sujeitos à proteólise mais rápida das paredes alveolares, o que leva a enfermidades pulmonares crônicas. PROLASTIN-C LIQUID (alfa1antitripsina) serve como terapia de aumento de Alfa1-PI na população de pacientes com deficiência de Alfa1-PI grave e enfisema, agindo para elevar e manter os níveis séricos e do fluido epitelial pulmonar de Alfa1-PI. 3.2 Propriedades farmacodinâmicas A terapia de reforço crônico com o produto predecessor, PROLASTIN (alfa1antitripsina), administrada semanalmente a uma dose de 60 mg/kg de peso corporal, resulta em níveis elevados estatisticamente significativos de Alfa1-PI e capacidade funcional anti-elastase neutrófila no fluido epitelial do trato respiratório inferior do pulmão, em comparação com os níveis antes do início da terapia com PROLASTIN. No entanto, o benefício clínico dos níveis elevados na dose recomendada não foi demonstrado em ensaios clínicos com a força adequada, randomizados e controlados para qualquer produto Alfa1-PI. 3.3 Propriedades farmacocinéticas O estudo farmacocinético cruzado (PK) foi um ensaio randomizado, duplo-cego, cruzado comparando PROLASTIN-C LIQUID com PROLASTIN-C conduzido em 32 indivíduos adultos com idades entre 44 a 71 anos com deficiência grave de Alfa1-PI. Dezoito indivíduos eram do sexo masculino e 14 do feminino. Dezesseis indivíduos foram randomizados para cada sequência de tratamento. Todos, exceto um indivíduo tinha o genótipo PiZZ e o indivíduo restante era PiSZ. Vinte e oito indivíduos receberam terapia de aumento de Alfa1-PI anterior e 4 indivíduos eram ingênuos de terapia de aumento de Alfa1-PI. Os participantes do estudo foram aleatoriamente designados para receber 60 mg/kg de peso corporal de PROLASTIN-C LIQUID funcional ou PROLASTIN-C semanalmente por infusão intravenosa durante o primeiro período de tratamento de 8 semanas. Após a última dose no primeiro período de tratamento de 8 semanas, os indivíduos foram submetidos a uma amostragem de sangue em série para análise de farmacocinética e então passaram para o tratamento alternativo para o segundo período de tratamento de 8 semanas. Após o último tratamento no segundo período de tratamento de 8 semanas, os indivíduos foram submetidos a amostragem de sangue em série para análise farmacocinética. Além disso, as amostras de sangue foram coletadas para níveis mínimos antes da infusão nas semanas 6, 7, 8 e 9, bem como antes da infusão nas semanas 14, 15, 16 e 17. Uma amostra de PK final foi retirada na semana 20 (4 semanas após a última dose) para corrigir os níveis endógenos de Alfa1-PI. O principal parâmetro farmacocinético foi a área sob a curva de concentração sérica de Alfa1-PI por antígeno-ensaio-tempo (AUC0-7 dias) após 8 semanas de tratamento com PROLASTIN-C LIQUID ou PROLASTIN-C. O intervalo de confiança de 90% (1,03- 1,08) para a razão de AUC0-7 dias para PROLASTIN-C LIQUID e PROLASTIN-C indicou que os 2 produtos são bioequivalentes, ou seja, toda a faixa está dentro do intervalo de 0,80-1,25. AUC0-7 dias da concentração de Alfa1-PI de equivalente sérico por ensaio funcional e Cmáx por ensaios antigênicos e funcionais deram resultados comparáveis para PROLASTIN-C LIQUID e PROLASTIN-C, como mostrado na Tabela 3-1. Tabela 3-1: Resultados da análise estatística dos parâmetros farmacocinéticos no estado estacionário (população de PK) AUC0-7dais (mg*h/mL) Conteúdo Antigênico Atividade Funcional 90% CI de Razão 90% CI de LSM LSM Razão LSM Razão LSM LSM Razão LSM Geométric Tratamento Geométrico Geométrica Geométrica Geométrico Geométrica a PROLASTIN®- C LIQUID n = 203,57 169,86 1,05 1,03, 1,08 1,04 1,01, 1,07 PROLASTIN®- C 193,71 163,52 n=28 Tratamento Cmáx (mg/mL) PROLASTIN®- ® PROLASTIN - C LIQUID n = 2,517 2,062 1,04 1,00, 1,09 1,04 1,00, 1,07 PROLASTIN®- C 2,415 1,992 n=28 A meia-vida (t1/2) para o conteúdo antigênico foi comparável, especificamente 156,39 horas versus 164,10 horas para PROLASTIN-C LIQUID versus PROLASTIN-C, respectivamente. A meia-vida semelhante também foi observada quando avaliada pela atividade funcional entre PROLASTIN-C LIQUID versus PROLASTIN-C (126,57 horas versus 126,82 horas, respectivamente). A Figura 3-1 mostra as curvas de concentração sérica equivalente (atividade funcional) vs. tempo de Alfa1-PI após a administração intravenosa de PROLASTIN-C LIQUID e PROLASTIN-C. Figura 3-1: Concentração média de Alfa1-PI equivalente no soro (atividade funcional) vs. curvas de tempo após tratamento com PROLASTIN-C LIQUID ou PROLASTIN-C Os níveis séricos mínimos medidos no estado estacionário durante o estudo de PK usando um ensaio de conteúdo antigênico mostraram que PROLASTIN-C LIQUID resultou em um vale médio de 17,7 µM e PROLASTIN-C resultou em um vale médio de 16,9 µM. Um estudo randomizado, duplo-cego, de farmacocinética cruzada (PK) comparando PROLASTIN-C com PROLASTIN foi conduzido em 24 indivíduos adultos com idade entre 40 e 72 anos com deficiência grave de Alfa1-PI. Dez indivíduos eram do sexo masculino e 14 do feminino. Todos, exceto um indivíduo tinha o genótipo PiZZ e o indivíduo restante tinha PiSZ. Todos os indivíduos haviam recebido terapia anterior de Alfa1-PI com Prolastin por pelo menos 1 mês. A parte duplo-cega do estudo foi desenhada da mesma forma que o estudo randomizado, duplo-cego e cruzado de PK comparando PROLASTIN-C LIQUID com PROLASTIN-C descrito acima. Os parâmetros farmacocinéticos de Alfa1-PI no plasma, com base em ensaios de atividade funcional, demonstraram comparabilidade entre o tratamento com PROLASTIN-C e o tratamento com PROLASTIN, conforme definido na Tabela 3-2. Tabela 3-2: Parâmetros Farmacocinéticos de Alfa1-PI no Plasma AUC0-7 dias Cmáx t1/2 (hr*mg/mL) (mg/mL) (h) Tratamento Média (% CV) Média (% CV) Média (% CV) PROLASTIN®-C 155,9 1,797 146,3 (n=22 ou 23) (17%) (10%) (16%) PROLASTIN® 152,4 1,848 139,3 (n=22 ou 23) (16%) (15%) (18%) O parâmetro farmacocinético chave foi a área sob a curva de concentração plasmática de Alfa1-PI por antígeno-ensaio-tempo (AUC0-7 dias) após 8 semanas de tratamento com PROLASTIN-C ou PROLASTIN. O intervalo de confiança de 90% (0,97-1,09) para a proporção de AUC0-7 dias para PROLASTIN-C e PROLASTIN indicou que os 2 produtos são bioequivalentes, ou seja, toda a faixa está dentro do Intervalo de 0,80 - 1,25. Os níveis mínimos de soro equivalente medidos durante o estudo de PK cruzado por meio de um ensaio de conteúdo antigênico mostraram que o tratamento com PROLASTIN-C resultou em um vale médio de 16,9 ± 2,3 µM e PROLASTIN resultou em um vale médio de 16,7 ± 2,7 µM. Usando o ensaio de atividade funcional, PROLASTIN-C resultou em um vale médio de 11,8 ± 2,2 µM e PROLASTIN resultou em um vale médio de 11,0 ± 2,2 µM.

A reação adversa mais grave observada durante ensaios clínicos com PROLASTIN-C foi uma erupção cutânea abdominal e de extremidade em um indivíduo. [Ver Advertências e Precauções (5)] A reação adversa mais comum observada a uma taxa de > 5% dos indivíduos recebendo PROLASTIN-C foi a infecção do trato respiratório superior. Experiência com Ensaios Clínicos Uma vez que estudos clínicos são conduzidos em condições amplamente variáveis, as taxas de reações adversas observadas não podem ser comparadas diretamente a taxas em outros ensaios clínicos e podem não refletir as taxas observadas na prática. Dois ensaios clínicos distintos foram conduzidos com PROLASTIN-C: 1.) um estudo de segurança de 20 semanas, rótulo aberto e braço único em 38 indivíduos (ensaio de braço único e rótulo aberto), e 2.) um estudo de comparabilidade cruzada com PROLASTIN de 16 semanas, randomizado e duplo cego em 24 indivíduos, seguido de um tratamento de rótulo aberto de 8 semanas com PROLASTIN-C (ensaio comparador duplo cego randomizado). Assim, 62 indivíduos foram expostos a PROLASTIN-C em ensaios clínicos. A reação adversa mais grave observada durante ensaios clínicos com PROLASTIN-C foi uma erupção cutânea abdominal e de extremidade em um indivíduo. A erupção cutânea se resolveu após o tratamento ambulatorial com anti-histamínicos e esteroides. Duas instâncias de uma erupção cutânea abdominal prurídica, menos grave, foram observadas mediante a reintrodução, apesar do tratamento contínuo com anti- histamínicos e esteroides, o que levou à retirada do indivíduo do ensaio. A Grifols avaliou o ensaio comparador duplo cego randomizado quanto a reações adversas (conforme definido na nota de rodapé da Tabela 9-1) ocorrendo durante cada período de tratamento cruzado duplo cego de 8 semanas, conforme visto na Tabela 9-1. Tabela 9-1: Reações Adversas Ocorrendo durante as Primeiras 8 Semanas de Cada Tratamento Duplo Cego PROLASTIN-C PROLASTIN Nº de indivíduos: 24 Nº de indivíduos: 24 Nº de indivíduos com Nº de indivíduos com Reação Adversa Reação Adversa (porcentagem de todos os (porcentagem de todos os Reação Adversa*,† indivíduos) indivíduos) Infecção do trato respiratório 3 (12,5%) 1 (4,2%) superior Dor de cabeça 1 (4,2%) 2 (8,3%) Prurido 1 (4,2%) 0 Urticária 1 (4,2%) 0 Náusea 1 (4,2%) 0 Edema periférico 1 (4,2%) 0 Pirexia 1 (4,2%) 0 * Uma reação adversa é definida como qualquer evento adverso no qual a) a incidência com PROLASTIN-C foi maior do que com PROLASTIN, ou b) há ocorrência em 72 horas a partir do tratamento, ou c) o evento foi considerado relacionado ou possivelmente relacionado ao medicamento. † Fonte: o ensaio comparador duplo cego randomizado. A Tabela 9-2 exibe a taxa de reações adversas (definidas de acordo com a Tabela 9-1) como porcentagem das infusões recebidas nas 8 semanas de cada tratamento duplo cego. Tabela 9-2: Frequência de Reações Adversas como Porcentagem de Todas as Infusões durante as Primeiras 8 Semanas de Cada Tratamento Duplo Cego com Infusão PROLASTIN-C PROLASTIN Nº de infusões: 188 Nº de infusões: 192 Nº de Reações Adversas Nº de Reações Adversas (porcentagem de todas as (porcentagem de todas as Reação Adversa* infusões) infusões) Infecção do trato respiratório 3 (1,6%) 1 (0,5%) superior Dor de cabeça 1 (0,5%) 3 (1,6%) Prurido 1 (0,5%) 0 Urticária 1 (0,5%) 0 Náusea 1 (0,5%) 0 Edema periférico 1 (0,5%) 0 Pirexia 1 (0,5%) 0 * Fonte: o ensaio comparador duplo cego randomizado A Tabela 9-3 abaixo exibe as reações adversas ocorrendo em dois ou mais indivíduos durante o ensaio de rótulo aberto e de braço único. Tabela 9-3: Reações Adversas Ocorrendo em Dois ou Mais Indivíduos (>5%) durante o Ensaio de Rótulo Aberto e de Braço Único de 20 Semanas. PROLASTIN-C Nº de indivíduos: 38 Nº de indivíduos com Reação Adversa *,† Reação Adversa (porcentagem de todos os indivíduos) Infecção do trato respiratório superior 6 (15,8%) Infecção do trato urinário 5 (13,2%) Náusea 4 (10,5%) Dor Torácica 3 (7,9%) Dor nas Costas 2 (5,3%) Calafrios 2 (5,3%) Tosse 2 (5,3%) Tontura 2 (5,3%) Dispneia 2 (5,3%) Dor de cabeça 2 (5,3%) Rubores quentes 2 (5,3%) Candidíase oral 2 (5,3%) * Uma reação adversa é definida como qualquer evento adverso ocorrido no qual a) há ocorrência em 72 horas a partir do tratamento, ou b) o evento foi considerado relacionado ou possivelmente relacionado ao medicamento. † Fonte: o ensaio de braço único e rótulo aberto. Dez exacerbações de doenças pulmonares obstrutivas crônicas foram relatadas por 8 indivíduos no estudo farmacocinético cruzado de 24 semanas. Durante a fase de cruzamento duplo cega de 16 semanas, 4 indivíduos (17%) tiveram um total de 4 exacerbações durante o tratamento com PROLASTIN-C e 4 indivíduos (17%) tiveram um total de 4 exacerbações durante o tratamento com PROLASTIN. Duas exacerbações adicionais em 2 indivíduos (8%) ocorreram durante o período de tratamento de rótulo aberto de 8 semanas com PROLASTIN-C. A taxa geral de exacerbações pulmonares durante o tratamento com cada produto foi de 0,9 exacerbações por indivíduo-ano. Imunogenicidade A detecção da formação de anticorpos depende muito da sensibilidade e especificidade do ensaio. Adicionalmente, a incidência observada de positividade de anticorpos (incluindo o anticorpo neutralizador) em um ensaio pode ser influenciada por vários fatores, incluindo metodologia de ensaio, manuseio de amostras, tempo de coleta de amostras, medicamentos concomitantes e doenças subjacentes. Por estes motivos, a comparação da incidência de anticorpos de PROLASTIN-C com a incidência de anticorpos de outros produtos pode ser enganosa. No ensaio clínico de braço único e rótulo aberto, três indivíduos novatos no tratamento, de 36 indivíduos avaliados, desenvolveram o anticorpo ao Alfa1-PI na semana 24 após receber PROLASTIN-C. Um quarto indivíduo (não novato) foi positivo antes de e após receber o PROLASTIN-C, mas os níveis ficaram inalterados durante o estudo. Nenhum dos quatro espécimes de anticorpo foi capaz de neutralizar a capacidade inibidora de protease do PROLASTIN-C. No ensaio clínico farmacocinético cruzado e randomizado, nenhum dos 24 indivíduos desenvolveu anticorpos ao PROLASTIN-C. Experiência Pós-Comercialização Uma vez que relatórios de reações adversas pós-comercialização são voluntários e vêm de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar de maneira confiável a frequência destas reações ou estabelecer uma reação causal com a exposição ao produto. As reações escolhidas para inclusão, devido à sua gravidade, frequência de relatório, possível conexão causal com PROLASTIN-C ou uma combinação destes fatores, são: Geral/Corpo como um todo: Fadiga, mal estar, doença semelhante a gripe, dor, astenia Sistema imunológico: Hipersensibilidade, incluindo reações anafilactóides/anafiláticas Cardiovascular: Taquicardia Musculoesquelético: Artralgia, mialgia Gastrointestinal: Vômitos, diarreia Investigação: Pressão sanguínea elevada A reação adversa mais grave observada durante ensaios clínicos com PROLASTIN-C foi uma erupção cutânea abdominal e de extremidade em um indivíduo. [Ver Advertências e Precauções (5)] As reações adversas mais comuns observadas a uma taxa de > 5% em indivíduos que receberam PROLASTIN-C LIQUID foram diarreia e fadiga, cada uma das quais ocorreu a uma taxa de 6% (dois indivíduos cada). Experiência com Ensaios Clínicos Uma vez que estudos clínicos são conduzidos em condições amplamente variáveis, as taxas de reações adversas observadas não podem ser comparadas diretamente a taxas em outros ensaios clínicos e podem não refletir as taxas observadas na prática. Um ensaio clínico foi realizado com PROLASTIN-C LIQUID: um estudo de 16 semanas, multicêntrico, randomizado, duplo-cego cruzado para avaliar a segurança, imunogenicidade e comparabilidade farmacocinética de PROLASTIN-C LIQUID com PROLASTIN-C em 32 indivíduos. As reações adversas (conforme definido na nota de rodapé da Tabela 1) que ocorrem em > 5% dos indivíduos durante o período de tratamento duplo-cego cruzado de 16 semanas são mostrados na Tabela 9-1. Tabela 9-1: Reações adversas ocorrendo em > 5% dos indivíduos durante o tratamento duplo-cego cruzado PROLASTIN®-C LIQUID PROLASTIN®-C (N=32) (N=31) Nº de Indivíduos com Nº de Indivíduos com Reações Adversas Reações Adversas (porcentagem de todos os (porcentagem de todos os Reação Adversa*,† assuntos) assuntos) Diarreia 2 (6) 0 Fadiga 2 (6) 0 Tabela 9-1: Reações adversas ocorrendo em > 5% dos indivíduos durante o tratamento duplo-cego cruzado PROLASTIN®-C LIQUID PROLASTIN®-C (N=32) (N=31) Nº de Indivíduos com Nº de Indivíduos com Reações Adversas Reações Adversas (porcentagem de todos os (porcentagem de todos os Reação Adversa*,† assuntos) assuntos) * Uma reação adversa é definida como qualquer evento adverso que ocorreu quando a) o evento não foi considerado "não relacionado" à administração do produto, ou b) a ocorrência foi durante ou dentro de 72 horas após o final da infusão anterior do produto , ou c) a avaliação de causalidade do investigador do evento estava ausente ou indeterminada, ou d) a incidência durante o tratamento com 1 produto sob investigação foi de 130% ou mais da incidência durante o tratamento com o outro produto sob investigação. † Fonte: o ensaio comparador duplo-cego randomizado de PROLASTIN-C LIQUID vs PROLASTIN-C. A Tabela 9-2 abaixo exibe a taxa de reação adversa (definida de acordo com a Tabela 9- 1) como uma porcentagem de infusões recebidas durante o período de tratamento duplo- cego de 16 semanas. Tabela 9-2: Frequência de reações adversas como porcentagem de todas as infusões e ocorrendo mais de uma vez no grupo PROLASTIN-C LIQUID durante o período de tratamento duplo-cego de 16 semanas PROLASTIN®-C LIQUID PROLASTIN®-C Nº de infusões: 252 Nº de infusões: 245 Nº de Reações Adversas Nº de Reações Adversas (porcentagem de todas as (porcentagem de todas as Reação Adversa* infusões) infusões) Diarreia 3 (1,2) 0 Fadiga 2 (0,8) 0 * Fonte: o ensaio comparador duplo-cego randomizado de PROLASTIN-C LIQUID vs PROLASTIN-C. Um total de 23 exacerbações de doenças pulmonares obstrutivas crônicas foi relatado para um total de 18 indivíduos. Doze indivíduos (12/32, 38%) durante o tratamento com PROLASTIN-C LIQUID experimentaram 13 exacerbações da DPOC, e 9 indivíduos (9/31, 29%) durante o tratamento com PROLASTIN-C tiveram 10 exacerbações da DPOC. Três exacerbações da DPOC ocorreram durante o período de acompanhamento após o tratamento com PROLASTIN-C LIQUID e 1 exacerbação da DPOC ocorreu no período de acompanhamento após o tratamento com PROLASTIN-C. A taxa geral de exacerbações pulmonares durante o tratamento com qualquer um dos produtos foi de 1,9 exacerbações por indivíduo-ano. Nenhuma exacerbação foi considerada grave, exceto para um evento após o tratamento com PROLASTIN-C durante o período de acompanhamento (devido à hospitalização). Dois ensaios clínicos anteriores separados foram realizados com PROLASTIN-C: 1.) um estudo de segurança de braço único, aberto e de 20 semanas em 38 indivíduos (ensaio aberto de braço único), e 2.) um estudo de comparabilidade farmacocinética cruzado, randomizado, duplo-cego, de 16 semanas vs. PROLASTIN em 24 indivíduos, seguido por um tratamento aberto de 8 semanas com PROLASTIN-C (ensaio comparador duplo-cego randomizado). Assim, um total de 93 indivíduos foram expostos a PROLASTIN-C em ensaios clínicos. A reação adversa mais grave observada durante os ensaios clínicos com PROLASTIN- C foi uma erupção cutânea abdominal e nas extremidades em um indivíduo. A erupção foi resolvida após o tratamento ambulatorial com anti-histamínicos e esteróides. Dois casos de erupção cutânea abdominal pruriginosa menos grave foram observados após a reintrodução, apesar do tratamento contínuo com anti-histamínicos e esteróides, o que levou à retirada do indivíduo do ensaio. A Grifols avaliou o ensaio comparador duplo-cego randomizado de PROLASTIN e PROLASTIN-C para reações adversas (conforme definido na nota de rodapé da Tabela 3) que ocorrem durante cada período de tratamento duplo-cego cruzado de 8 semanas, conforme mostrado na Tabela 9-3. Tabela 9-3: Reações adversas que ocorrem durante as primeiras 8 semanas de cada tratamento duplo-cego PROLASTIN®-C PROLASTIN® Nº de assuntos: 24 Nº de assuntos: 24 Nº de Indivíduos com Nº de Indivíduos com Reações Adversas Reações Adversas (porcentagem de todos os (porcentagem de todos os Reação Adversa*,† assuntos) assuntos) Infecção do trato 3 (12.5%) 1 (4.2%) respiratório superior Dor de cabeça 1 (4.2%) 2 (8.3%) Prurido 1 (4.2%) 0 Urticaria 1 (4.2%) 0 Náusea 1 (4.2%) 0 Edema periférico 1 (4.2%) 0 Pirexia 1 (4.2%) 0 * Uma reação adversa é definida como qualquer evento adverso em que a) a incidência com PROLASTIN-C foi maior do que com PROLASTIN, ou b) a ocorrência foi dentro de 72 horas de tratamento, ou c) o evento foi considerado relacionado ou possivelmente relacionado a a droga. † Fonte: o ensaio comparador duplo-cego randomizado. A Tabela 9-4 abaixo mostra a taxa de reação adversa (definida de acordo com a Tabela 9-3) como uma porcentagem de infusões recebidas durante as 8 semanas de cada tratamento duplo-cego. Tabela 9-4: Frequência de Reações Adversas como Porcentagem de Todas as Infusões Durante as Primeiras 8 Semanas de Cada Tratamento de Infusão Duplo- Cego PROLASTIN®-C PROLASTIN® Nº de infusões: 188 Nº de infusões: 192 Nº de Reações Adversas Nº de Reações Adversas (porcentagem de todas as (porcentagem de todas as Reação Adversa* infusões) infusões) Infecção do trato respiratório 3 (1.6%) 1 (0.5%) Tabela 9-4: Frequência de Reações Adversas como Porcentagem de Todas as Infusões Durante as Primeiras 8 Semanas de Cada Tratamento de Infusão Duplo- Cego PROLASTIN®-C PROLASTIN® Nº de infusões: 188 Nº de infusões: 192 Nº de Reações Adversas Nº de Reações Adversas (porcentagem de todas as (porcentagem de todas as Reação Adversa* infusões) infusões) superior Dor de cabeça 1 (0.5%) 3 (1.6%) Prurido 1 (0.5%) 0 Urticaria 1 (0.5%) 0 Náusea 1 (0.5%) 0 Edema periférico 1 (0.5%) 0 Pirexia 1 (0.5%) 0 * Fonte: o ensaio comparador duplo-cego randomizado. A Tabela 9-5 abaixo exibe as reações adversas que ocorrem em dois ou mais indivíduos durante o estudo aberto de braço único. Tabela 9-5: Reações adversas ocorrendo em dois ou mais indivíduos (> 5%) durante o ensaio de rótulo aberto de braço único de 20 semanas PROLASTIN®-C Nº de indivíduos: 38 Nº de Indivíduos com Reações Adversas *,† Reação Adversa Adversa*,† (porcentagem de todos os sujeitos) Infecção do trato respiratório superior 6 (15.8%) Infecção do trato urinário 5 (13.2%) Náusea 4 (10.5%) Dor no peito 3 (7.9%) Dor na coluna 2 (5.3%) Calafrios 2 (5.3%) Tosse: 2 (5.3%) Tontura 2 (5.3%) Dispneia 2 (5.3%) Dor de cabeça 2 (5.3%) Ondas de calor 2 (5.3%) Candidíase oral 2 (5.3%) * Uma reação adversa é definida como qualquer evento adverso que ocorreu quando a) a ocorrência foi dentro de 72 horas de tratamento, ou b) o evento foi considerado relacionado ou possivelmente relacionado ao medicamento. † Fonte: o estudo de braço único e rótulo aberto. Dez exacerbações de doenças pulmonares obstrutivas crônicas foram relatadas por 8 indivíduos no estudo farmacocinético cruzado de 24 semanas. Durante a fase de cruzamento duplo cega de 16 semanas, 4 indivíduos (17%) tiveram um total de 4 exacerbações durante o tratamento com PROLASTIN-C e 4 indivíduos (17%) tiveram um total de 4 exacerbações durante o tratamento com PROLASTIN. Duas exacerbações adicionais em 2 indivíduos (8%) ocorreram durante o período de tratamento de rótulo aberto de 8 semanas com PROLASTIN-C. A taxa geral de exacerbações pulmonares durante o tratamento com cada produto foi de 0,9 exacerbações por indivíduo-ano. Imunogenicidade A detecção da formação de anticorpos é altamente dependente da sensibilidade e especificidade do ensaio. Além disso, a incidência observada de positividade de anticorpos (incluindo anticorpos neutralizantes) em um ensaio pode ser influenciada por vários fatores, incluindo metodologia do ensaio, manuseio da amostra, tempo de coleta da amostra, medicamentos concomitantes e doença subjacente. Por estas razões, a comparação da incidência de anticorpos para PROLASTIN-C LIQUID com a incidência de anticorpos para outros produtos pode ser enganosa. No ensaio clínico farmacocinético cruzado e randomizado, nenhuma resposta de imunogenicidade foi observada em indivíduos tratados com PROLASTIN-C LIQUID ou PROLASTIN-C. No ensaio clínico de braço único e rótulo aberto, três indivíduos novatos no tratamento, de 36 indivíduos avaliados, desenvolveram o anticorpo ao Alfa1-PI na semana 24 após receber PROLASTIN-C. Um quarto indivíduo (não novato) foi positivo antes de e após receber o PROLASTIN-C, mas os níveis ficaram inalterados durante o estudo. Nenhum dos quatro espécimes de anticorpo foi capaz de neutralizar a capacidade inibidora de protease do PROLASTIN-C. No ensaio clínico farmacocinético cruzado e randomizado, nenhum dos 24 indivíduos desenvolveu anticorpos ao PROLASTIN-C. Experiência Pós-Comercialização Uma vez que relatórios de reações adversas pós-comercialização são voluntários e vêm de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar de maneira confiável a frequência destas reações ou estabelecer uma reação causal com a exposição ao produto. A experiência pós-comercialização esperada para PROLASTIN-C LIQUID é baseada nas reações relatadas para PROLASTIN-C. As reações que foram escolhidas para inclusão devido à sua gravidade, frequência de notificação, possível conexão causal com PROLASTIN-C, ou uma combinação desses fatores, são: Geral/Corpo como um todo: Fadiga, mal-estar, doença semelhante à influenza, dor, astenia Sistema imunológico: Hipersensibilidade, incluindo reações anafilactoides/anafiláticas Cardiovascular: taquicardia Músculo-esquelético: artralgia, mialgia Gastrointestinais: vômitos, diarreia Investigação: aumento da pressão arterial Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações de Evento Adversos a Medicamentos – VIGIMED, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/vigimed ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

As consequências da superdosagem não são conhecidas. Em caso de intoxicação ligue para 0800 709 2444, se você precisar de mais orientações sobre como proceder. PARTE III – DIZERES LEGAIS PROLASTIN®-C (alfa1antitripsina) Registro: 1.3641.0015.001-3 - 1g Responsável Técnico: Luiz C. de Almeida Neto – CRF/PR: 12968 Produzido por: Importado e Registrado por: Grifols Therapeutics LLC Grifols Brasil, Ltda. Clayton, NC Rua Visconde de Nacar, n° 1160, 27520 USA Centro, CEP: 80.410-201, Curitiba, PR. Brasil, 11º andar, unidade 1102 CNPJ: 02513899/0001-71 SAC: 0800 709 2444 Uso restrito a estabelecimientos de saúde Uso profissional Venda sob prescrição Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 23/12/2025 15/09/2026 BULA PARA O PROFISSIONAL DE SAÚDE PARTE I – IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO GRIFOLS BRASIL LTDA. PROLASTIN®-C LIQUID alfa1antitripsina Solução Injetável Intravenosa Formas farmacêuticas e apresentações: PROLASTIN-C LIQUID está disponível como solução para injeção intravenosa em frasco para injetáveis de uso único contendo aproximadamente 500 mg (10 mL), 1000 mg (20 mL) ou 4000 mg (80 mL). A quantidade real de Alfa1-PI (inibidor de alfa1 proteinase) funcionalmente ativa em miligramas é impressa no rótulo e na embalagem do frasco. Composição: - Princípio ativo principal: Alfa1antitripsina 50 mg / mL 1 mL contém: Alfa1antitripsina 50 mg Fosfato de Sódio Monobásico 2,76 mg L-alanina 22,27 mg Água Produzido a partir de plasma humano. Administração: - Intravenosa USO ADULTO Solução injetável PARTE II – INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE As consequências da superdosagem são desconhecidas. Em caso de superdosagem, o doente deve ser observado de perto para a ocorrência de efeitos indesejáveis e devem estar disponíveis medidas de suporte, se necessário. Em caso de intoxicação ligue para 0800 709 2444, se você precisar de mais orientações sobre como proceder. PARTE III – DIZERES LEGAIS PROLASTIN®-C LIQUID (alfa1antitripsina) Registro: - 1.3641.0015.002-1 – 500 mg / 10 mL - 1.3641.0015.003-1 – 1000 mg / 20 mL - 1.3641.0015.004-8 – 4000 mg / 80 mL Responsável Técnico: Luiz C. de Almeida Neto – CRF/PR: 12968 Produzido por: Importado e Registrado por: Grifols Therapeutics LLC Grifols Brasil, Ltda. Clayton, NC Rua Visconde de Nacar, n° 1160, 27520 USA Centro, CEP: 80.410-201, Curitiba, PR. Brasil, 11º andar, unidade 1102 CNPJ: 02513899/0001-71 SAC: 0800 709 2444 Uso restrito a estabelecimientos de saúde Uso profissional Venda sob prescrição Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 23/12/2025 15/09/2026 Anexo B