Bula do profissional: 02/12/2025 → 15/09/2026

• Fibrose pulmonar idiopática (FPI), doença pulmonar intersticial associada à esclerose sistêmica (DPI-ES) e outras doenças pulmonares intersticiais (DPIs) fibrosantes crônicas com fenótipo progressivo: Diarreia: nos estudos clínicos (vide seção 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA), a diarreia foi o evento gastrointestinal mais frequente. Na maioria dos pacientes, o evento foi de intensidade leve a moderada e ocorreu durante os primeiros 3 meses de tratamento. No estudo INPULSIS com pacientes com FPI, a diarreia foi relatada em 62,4% dos pacientes tratados com OFEV versus 18,4% dos pacientes tratados com placebo. A diarreia levou à redução de dose de OFEV em 10,7% dos pacientes e à descontinuação em 4,4% dos pacientes. No estudo SENSCIS com pacientes com DPI-ES, a diarreia foi relatada em 75,7% dos pacientes tratados com OFEV versus 31,6% dos pacientes tratados com placebo. A diarreia levou à redução da dose de OFEV em 22,2% dos pacientes e à descontinuação do uso de OFEV em 6,9% dos pacientes. No estudo INBUILD com pacientes com outras doenças pulmonares intersticiais (DPIs) fibrosantes crônicas com fenótipo progressivo, a diarreia foi relatada em 66,9% dos pacientes tratados com OFEV versus 23,9% dos pacientes tratados com placebo. A diarreia levou à redução da dose de OFEV em 16,0% dos pacientes e à descontinuação em 5,7% dos pacientes. A diarreia deve ser tratada aos primeiros sinais com hidratação adequada e medicamentos antidiarreicos, por exemplo, loperamida, e pode exigir redução da dose ou interrupção do tratamento. O tratamento com OFEV pode ser reiniciado com a dose reduzida (100 mg duas vezes ao dia) ou com a dose completa (150 mg duas vezes ao dia). Em casos de diarreia grave persistente mesmo com tratamento sintomático, o tratamento com OFEV deve ser descontinuado. Náusea e vômito: foram eventos adversos frequentemente relatados (vide 9. REAÇÕES ADVERSAS). Na maioria dos pacientes com náuseas e vômitos, o evento foi de intensidade leve a moderada. Nos estudos INPULSIS, náusea levou à descontinuação de OFEV em 2,0% dos pacientes e vômitos levaram à descontinuação em 0,8% dos pacientes. No estudo SENSCIS, as frequências de náusea e vômito que levaram à descontinuação de OFEV foram 2,1% e 1,4%, respectivamente. No estudo INBUILD, as frequências de náusea e vômito que levaram à descontinuação de OFEV foram 0,3% e 0,9%, respectivamente. Se os sintomas persistirem mesmo com tratamento de suporte adequado (incluindo terapia antiemética), pode ser necessário reduzir a dose ou interromper o tratamento. O tratamento pode ser reiniciado com a dose reduzida (100 mg duas vezes ao dia) ou com a dose completa (150 mg duas vezes ao dia). Em casos de sintomas graves persistentes, o tratamento com OFEV deve ser descontinuado. Diarreia e vômitos podem levar à desidratação com ou sem distúrbios eletrolíticos, a qual pode evoluir para prejuízo da função renal. Função hepática: a segurança e a eficácia de OFEV não foram estudadas em pacientes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh B) ou grave (Child-Pugh C). Por isso, o tratamento com OFEV não é recomendado para estes pacientes. Com base no aumento da exposição, o risco de eventos adversos pode ser aumentado em pacientes com insuficiência hepática leve (Child-Pugh A). Pacientes com insuficiência hepática leve (Child-Pugh A) devem ser tratados com uma dose reduzida de OFEV (vide 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR). Casos de lesões hepáticas induzidas por droga foram observados no tratamento com nintedanibe. No período pós- comercialização, casos graves e não graves de lesões hepáticas induzidas por droga foram reportados, incluindo lesão hepática grave com desfecho fatal. A maioria dos eventos hepáticos ocorreu durante os primeiros 3 meses de tratamento. Portanto, os níveis de transaminases hepáticas e bilirrubina devem ser investigados ao iniciar o tratamento com OFEV, em intervalos regulares durante os três primeiros meses de tratamento e periodicamente após esta fase (por exemplo, a cada visita do paciente) ou quando clinicamente indicado. Elevações das enzimas hepáticas (ALT, AST, FA, gama glutamiltransferase (GGT)) e bilirrubina foram reversíveis na maioria dos casos com a redução de dose ou interrupção do tratamento. Se forem mensuradas elevações de transaminase (AST ou ALT) >3 vezes o limite superior de normalidade (LSN), recomenda-se a redução de dose ou a interrupção da terapia com OFEV e o paciente deve ser rigorosamente monitorado. Assim que as transaminases voltarem aos valores basais, o tratamento com OFEV pode ser retomado à dose completa (150 mg duas vezes ao dia) ou ser reintroduzido com a dose reduzida (100 mg duas vezes ao dia), a qual pode ser subsequentemente aumentada até a dose completa (vide 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR). Se qualquer elevação nos testes hepáticos estiver associada com sinais ou sintomas clínicos de danos hepáticos, por exemplo, icterícia, o tratamento com OFEV deve ser permanentemente descontinuado. Causas alternativas de elevações nas enzimas hepáticas devem ser investigadas. Pacientes com baixo peso corporal (<65 kg), asiáticos e pacientes do sexo feminino têm risco maior de elevação das enzimas hepáticas. A exposição ao nintedanibe aumentou linearmente com a idade do paciente, o que também pode resultar em maior risco de desenvolver elevações das enzimas hepáticas (vide 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS). Recomenda-se um acompanhamento próximo de pacientes com estes fatores de risco. Este medicamento pode causar hepatotoxicidade. Por isso, requer uso cuidadoso, sob vigilância médica estrita e acompanhado por controles periódicos da função hepática ao iniciar o tratamento com OFEV, em intervalos regulares durante os três primeiros meses de tratamento e periodicamente após esta fase (por exemplo, em cada visita do paciente) ou quando clinicamente indicado. Hemorragia: a inibição de VEGFR pode estar associada a um risco aumentado de hemorragia. Nos estudos clínicos com OFEV, a frequência de pacientes que apresentaram eventos adversos de sangramento foi ligeiramente maior nos pacientes tratados com OFEV ou comparável entre os braços de tratamento (OFEV 10,3% versus placebo 7,8% no estudo INPULSIS; OFEV 11,1% versus placebo 8,3% no estudo SENSCIS; OFEV 11,1% versus placebo 12,7% no estudo INBUILD). Epistaxe não grave foi o evento de sangramento mais frequentemente relatado. Eventos sérios de sangramento ocorreram com frequências baixas nos 2 grupos de tratamento (OFEV 1,3% versus placebo 1,4% no estudo INPULSIS; OFEV 1,4% versus placebo 0,7% no estudo SENSCIS; OFEV 0,9% versus placebo 1,5% no estudo INBUILD). Os pacientes com risco conhecido para sangramento, incluindo pacientes com predisposição hereditária para sangramento ou pacientes que recebem uma dose completa de tratamento anticoagulante, não foram incluídos nos estudos clínicos. Portanto, esses pacientes devem ser tratados com OFEV somente se o benefício esperado superar o risco potencial. No período pós-comercialização foram observados casos de sangramentos graves e não graves, sendo que alguns destes foram fatais. Em caso de suspeita de dengue, ou quando associado a outros medicamentos que aumentem o efeito hemorrágico, a prescrição deste medicamento ou a manutenção do tratamento com ele deve ser reavaliada, devido a seu potencial hemorrágico. Eventos tromboembólicos arteriais: foram excluídos dos estudos clínicos pacientes com histórico recente de infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral. Nos estudos clínicos, eventos tromboembólicos arteriais foram raramente relatados (OFEV 2,5% versus placebo 0,7% nos estudos INPULSIS; OFEV 0,7% versus placebo 0,7% no estudo SENSCIS; OFEV 0,9% versus placebo 0,9% no estudo INBUILD). Nos estudos INPULSIS, uma maior porcentagem de pacientes apresentou infarto do miocárdio no grupo OFEV (1,6%) em comparação ao grupo placebo (0,5%), embora os eventos adversos refletindo doença isquêmica do coração tenham sido equilibrados entre os grupos OFEV e placebo. Nos estudos SENSCIS e INBUILD, infarto do miocárdio foi observado em baixa frequência: OFEV 0% versus placebo 0,7% no SENSCIS; OFEV 0,9% versus placebo 0,9% no estudo INBUILD. Tratar pacientes com maior risco cardiovascular, incluindo doença arterial coronária conhecida, requer cuidado. A interrupção do tratamento deve ser considerada em pacientes que desenvolvam sinais ou sintomas de isquemia miocárdica aguda. Tromboembolismo venoso: não foi observado aumento do risco de tromboembolismo venoso em pacientes tratados com OFEV nos estudos clínicos. Devido ao mecanismo de ação do nintedanibe, os pacientes podem ter um risco aumentado de eventos tromboembólicos. Perfurações gastrointestinais: não foi observado aumento no risco de perfuração gastrointestinal em pacientes tratados com OFEV nos estudos clínicos. Devido ao mecanismo de ação de nintedanibe, os pacientes podem ter um risco maior de perfurações gastrointestinais. Casos de perfurações gastrointestinais, alguns dos quais foram fatais, foram relatados no período pós-comercialização. Cuidados particulares devem ser tomados quando se tratam pacientes que passaram por cirurgia abdominal prévia, têm histórico recente de perfuração de órgão oco, histórico prévio de úlcera péptica, doença diverticular ou recebendo concomitantemente corticoesteroides ou anti-inflamatórios não- esteroidais (AINEs). Portanto, OFEV somente deve ser iniciado pelo menos 4 semanas após a cirurgia maior, incluindo cirurgia abdominal. A terapia com OFEV deve ser permanentemente descontinuada em pacientes que desenvolvem perfuração gastrointestinal. Proteinúria de faixa nefrótica: Muitos poucos casos de proteinúria de faixa nefrótica foram relatados na fase pós- comercialização. Achados histológicos em casos individuais foram consistentes com microangiopatia glomerular com ou sem trombos renais. A reversão dos sintomas foi observada após a descontinuação de OFEV. A interrupção do tratamento deve ser considerada em pacientes que desenvolverem sinais ou sintomas de síndrome nefrótica. Síndrome da encefalopatia posterior reversível (PRES): muitos poucos casos da síndrome de encefalopatia posterior reversível (PRES) foram relatados na fase pós-comercialização. A PRES é uma doença neurológica que pode apresentar cefaleia, distúrbios visuais, convulsões, letargia, confusão e outros distúrbios neurológicos. Hipertensão leve a grave pode estar presente. A ressonância magnética é necessária para confirmar o diagnóstico de PRES. Se houver suspeita de PRES, o tratamento com nintedanibe deve ser interrompido. A segurança do reinício do tratamento de nintedanibe em pacientes que tenham sofrido de PRES é desconhecida. Complicações na cicatrização de feridas: com base no mecanismo de ação, nintedanibe pode afetar a cicatrização de feridas. Não foi observado aumento na frequência de comprometimento da cicatrização de feridas nos estudos clínicos. Não foram realizados estudos dedicados para investigar o efeito de nintedanibe na cicatrização de feridas. Portanto, o tratamento com OFEV só deve ser iniciado ou – em caso de interrupção peri-operatória – retomado com base na avaliação clínica da cicatrização adequada da ferida. • Câncer de Pulmão Não Pequenas Células (CPNPC): Diarreia: foi o evento gastrointestinal mais frequentemente relatado e apareceu em estreita relação temporal com a administração de docetaxel. No estudo clínico LUME-Lung 1, a maioria dos pacientes teve diarreia leve a moderada. 6,3% dos pacientes teve diarreia de grau ≥ 3 no tratamento combinado em comparação a 3,6% dos tratados somente com docetaxel. A diarreia deve ser tratada aos primeiros sinais com hidratação adequada e medicamentos antidiarreicos, por exemplo, loperamida, e pode requerer interrupção, redução da dose ou descontinuação da terapia com OFEV. Náusea e vômito: foram eventos adversos gastrointestinais frequentemente relatados. Na maioria dos pacientes com náuseas e vômitos, o evento foi de intensidade leve a moderada. Se os sintomas persistirem apesar de cuidados de suporte adequados (incluindo terapia antiemética), pode ser necessária redução de dose, interrupção do tratamento ou descontinuação da terapia com OFEV. Diarreia e vômitos podem levar à desidratação com ou sem distúrbios eletrolíticos, a qual pode evoluir para prejuízo da função renal. No caso de desidratação, é necessária a administração de líquidos e de eletrólitos. Os níveis plasmáticos de eletrólitos devem ser monitorados se ocorrerem eventos adversos gastrointestinais relevantes. Neutropenia e sepse: uma maior frequência de neutropenia do CTCAE de grau > 3 foi observada em pacientes tratados com OFEV em combinação com docetaxel, em comparação ao tratamento somente com docetaxel. Complicações posteriores, como sepse ou neutropenia febril foram observadas. Os hemogramas devem ser monitorados durante a terapia, em particular durante o tratamento em combinação com docetaxel. Monitoramento frequente do hemograma completo deve ser realizado no início de cada ciclo de tratamento e próximo ao nadir para os pacientes que recebem tratamento com nintedanibe em combinação com docetaxel, e como indicado clinicamente, após a administração do último ciclo combinado. Função hepática: a segurança e a eficácia de OFEV não foram estudadas em pacientes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh B) ou grave (Child-Pugh C). Por isso, o tratamento com OFEV não é recomendado para estes pacientes. Com base no aumento da exposição, o risco de eventos adversos pode ser aumentado em pacientes com insuficiência hepática leve (Child Pugh A) (vide 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR e 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS). Casos de lesões hepáticas induzidas por droga foram observados no tratamento com nintedanibe. No período pós-comercialização, lesão hepática grave com desfecho fatal foi reportada. Elevações das enzimas hepáticas (ALT, AST, FA (fosfatase alcalina), gama glutamiltransferase (GGT)) e bilirrubina foram reversíveis na maioria dos casos após redução da dose ou interrupção do tratamento. Os níveis de transaminase, FA e bilirrubina devem ser investigados ao iniciar o tratamento de combinação de OFEV e docetaxel. Os valores devem ser monitorados conforme clinicamente indicado ou periodicamente durante o tratamento, ou seja, na fase de combinação com o docetaxel no início de cada ciclo de tratamento e mensalmente no caso de OFEV continuar como monoterapia após a descontinuação do docetaxel. Se elevações relevantes de enzimas hepáticas forem detectadas, pode ser necessária a interrupção, redução da dose ou a descontinuação definitiva da terapia com OFEV (vide 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR). Devem ser investigadas causas alternativas de elevação das enzimas hepáticas e ações respectivas devem ser tomadas, se necessário. Em caso de alterações específicas nos níveis das enzimas hepáticas (AST/ALT > 3 vezes LSN em conjunto com bilirrubina ≥ 2 vezes LSN e FA < 2 vezes LSN), o tratamento com OFEV deve ser interrompido. A menos que haja uma causa alternativa estabelecida para a alteração, OFEV deve ser interrompido permanentemente. Mulheres e pacientes asiáticos têm maior risco de elevação das enzimas hepáticas com o tratamento. A exposição ao nintedanibe aumentou linearmente com a idade do paciente e foi inversamente correlacionada com o peso. Assim, maior idade e menor peso podem resultar em maior risco de desenvolver elevações das enzimas hepáticas (vide Farmacocinética). Recomenda-se um acompanhamento próximo de pacientes com estes fatores de risco. Este medicamento pode causar hepatotoxicidade. Por isso, requer uso cuidadoso, sob vigilância médica estrita e acompanhado por controles periódicos da função hepática ao iniciar o tratamento de combinação de OFEV e docetaxel, conforme clinicamente indicado ou periodicamente durante o tratamento, ou seja, na fase de combinação com o docetaxel no início de cada ciclo de tratamento e mensalmente no caso de OFEV continuar como monoterapia após a descontinuação do docetaxel. Hemorragia: a inibição de VEGFR pode estar associada a um risco aumentado de hemorragia. No estudo clínico (LUME-Lung 1) com OFEV, a frequência de sangramentos em ambos os braços de tratamento foi comparável. Epistaxe leve a moderada representou o evento mais frequente de sangramento. Não houve desequilíbrios na ocorrência de hemorragias respiratórias ou fatais entre os pacientes que usaram OFEV ou o esquema de comparação e nenhum sangramento intracerebral foi relatado. A maioria dos eventos hemorrágicos fatais foi associada ao próprio tumor. No período pós-comercialização, foram observados casos de sangramentos não graves e graves, alguns destes fatais. Em pacientes com casos de sangramento graus 3/4, os benefícios e riscos de continuar o tratamento com OFEV devem ser cuidadosamente avaliados e a descontinuação de OFEV pode ser considerada. Se o tratamento com OFEV for retomado, recomenda-se uma dose diária reduzida (vide Posologia). Pacientes com sangramento pulmonar recente (> 2,5 mL de sangue vermelho), bem como pacientes com tumores localizados centralmente com evidência radiográfica de invasão local de grandes vasos sanguíneos ou evidência radiográfica de tumores cavitários ou necrosados, foram excluídos dos estudos clínicos. Portanto, não é recomendado o tratamento desses pacientes com OFEV. - Metástase cerebral estável: não foi observado aumento da frequência de hemorragia cerebral em pacientes com metástases cerebrais adequadamente pré-tratadas que estavam estáveis por ≥ 4 semanas antes do início do tratamento com OFEV. No entanto, esses pacientes devem ser cuidadosamente monitorados quanto a sinais e sintomas de hemorragia cerebral. - Metástase cerebral ativa: os pacientes com metástase cerebral ativa foram excluídos dos estudos clínicos e não são recomendados para o tratamento com OFEV. - Anticoagulação terapêutica: não existem dados disponíveis para pacientes com predisposição hereditária para hemorragias ou para pacientes que receberam uma dose completa do tratamento anticoagulante antes do início do tratamento com OFEV. Em pacientes recebendo terapia crônica de baixa dose com heparinas de baixo peso molecular ou ácido acetilsalicílico, não foi observado aumento da frequência de sangramento. Os pacientes que desenvolveram eventos tromboembólicos durante o tratamento e que necessitaram de tratamento anticoagulante foram autorizados a continuar com OFEV e não apresentaram um aumento da frequência de eventos hemorrágicos. Os pacientes que tomam anticoagulantes concomitantemente, como a varfarina ou femprocumona, devem ser monitorados regularmente quanto a alterações no tempo de protrombina, INR, ou episódios clínicos de sangramento. Em caso de suspeita de dengue, ou quando associado a outros medicamentos que aumentem o efeito hemorrágico, a prescrição deste medicamento ou a manutenção do tratamento com ele deve ser reavaliada, devido a seu potencial hemorrágico. Eventos tromboembólicos arteriais: a frequência de eventos tromboembólicos arteriais foi comparável entre os dois braços de tratamento no estudo 1199.13 (LUME-Lung 1) de fase III. Os pacientes com história recente de infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral foram excluídos deste estudo. No entanto, um aumento da frequência de eventos tromboembólicos arteriais foi observado em pacientes com fibrose pulmonar idiopática (FPI) quando tratados com nintedanibe em monoterapia. Tratar pacientes com maior risco cardiovascular, incluindo doença arterial coronária conhecida, requer cuidado. A interrupção do tratamento deve ser considerada em pacientes que desenvolvam sinais ou sintomas de isquemia miocárdica aguda. Tromboembolismo venoso: pacientes tratados com OFEV têm um maior risco de tromboembolismo venoso, incluindo trombose venosa profunda. Os pacientes devem ser rigorosamente monitorados quanto a eventos tromboembólicos. OFEV deve ser descontinuado em pacientes com reações tromboembólicas venosas de ameaça à vida. Perfurações gastrointestinais: a frequência de perfuração gastrointestinal foi comparável entre os braços de tratamento do estudo LUME-Lung 1. Devido ao mecanismo de ação de nintedanibe, os pacientes podem ter um risco maior de perfuração gastrointestinal. Casos de perfurações gastrointestinais, alguns dos quais foram fatais, foram relatados no período pós-comercialização. Cuidados particulares devem ser tomados quando se tratam pacientes que passaram por cirurgia abdominal prévia ou têm histórico recente de perfuração de órgão oco. Portanto, OFEV somente deve ser iniciado pelo menos 4 semanas após cirurgia maior, incluindo cirurgias abdominais. A terapia com OFEV deve ser permanentemente descontinuada em pacientes que desenvolverem perfuração gastrointestinal. Proteinúria de faixa nefrótica: muitos poucos casos de proteinúria de faixa nefrótica foram relatados na fase pós- comercialização. Achados histológicos em casos individuais foram consistentes com microangiopatia glomerular com ou sem trombos renais. A reversão dos sintomas foi observada após a descontinuação de OFEV. A interrupção do tratamento deve ser considerada em pacientes que desenvolverem sinais ou sintomas de síndrome nefrótica. Síndrome da encefalopatia posterior reversível (PRES): muitos poucos casos da síndrome de encefalopatia posterior reversível (PRES) foram relatados na fase pós-comercialização. A PRES é uma doença neurológica que pode apresentar cefaleia, distúrbios visuais, convulsões, letargia, confusão e outros distúrbios neurológicos. Hipertensão leve a grave pode estar presente. A ressonância magnética é necessária para confirmar o diagnóstico de PRES. Se houver suspeita de PRES, o tratamento com nintedanibe deve ser interrompido. A segurança do reinício do tratamento de nintedanibe em pacientes que tenham sofrido de PRES é desconhecida. Complicações na cicatrização de feridas: com base no mecanismo de ação, nintedanibe pode afetar a cicatrização de feridas. Não foi observado aumento na frequência de comprometimento da cicatrização de feridas nos estudos clínicos. Não foram realizados estudos dedicados para investigar o efeito de nintedanibe na cicatrização de feridas. Portanto, o tratamento com OFEV só deve ser iniciado ou - em caso de interrupção peri-operatória – retomado com base na avaliação clínica da cicatrização adequada da ferida. Populações especiais: No estudo 1199.13 (LUME-Lung 1), houve uma maior frequência de eventos adversos graves em pacientes tratados com OFEV mais docetaxel com peso corporal inferior a 50 kg, em comparação a pacientes com peso ≥ 50 kg. No entanto, o número de pacientes com um peso corporal inferior a 50 kg foi pequeno. Acompanhamento rigoroso é recomendado para pacientes com peso < 50 kg. • Lecitina de soja: OFEV cápsulas moles contém lecitina de soja. O medicamento não deve ser utilizado no caso de alergia ao amendoim ou à soja. Atenção: Este medicamento contém soja • Corantes: Atenção: Contém os corantes dióxido de titânio, óxido de ferro vermelho, óxido de ferro amarelo vermelho e óxido de ferro preto. amarelo. • Efeitos sobre capacidade de dirigir e operar máquinas Não foram realizados estudos sobre o efeito na capacidade de dirigir e operar máquinas. Os pacientes devem ser aconselhados a tomar cuidado quando forem conduzir ou utilizar máquinas durante o tratamento com OFEV. • Fertilidade, Gravidez e Lactação Fertilidade: baseando-se em investigações pré-clínicas, não existe evidência de comprometimento da fertilidade masculina (vide 3.4 SEGURANÇA NÃO-CLÍNICA). Dos estudos de toxicidade subcrônica e crônica, não há evidências que a fertilidade de fêmeas de ratos seja prejudicada a um nível de exposição sistêmica comparável com a máxima dose humana recomendada (MDHR) de 150 mg duas vezes ao dia (tratamento da FPI, DPI-ES, e de outras DPIs fibrosantes crônicas com fenótipo progressivo) ou de 200 mg duas vezes ao dia (tratamento do CPNPC) (vide 3.4 SEGURANÇA NÃO-CLÍNICA). O nintedanibe reduziu a fertilidade das fêmeas de ratos em níveis de exposição aproximadamente 3 vezes a máxima dose humana recomendada (MDHR) (em uma base de ASC com uma dose oral de 100 mg/kg/dia). Os efeitos incluíram aumentos na reabsorção e perda pós-implantação e uma redução no índice gestacional. Foram observadas alterações no número e no tamanho dos corpos lúteos nos ovários em estudos de toxicidade crônica em ratos e camundongos. Um aumento no número de fêmeas com reabsorções foi observado somente em exposições aproximadamente iguais à MDHR (em uma base de ASC com uma dose oral de 20 mg/kg/dia). Nintedanibe não teve efeitos sobre a fertilidade dos machos em ratos em níveis de exposição aproximadamente 3 vezes a MDHR (em uma base de ASC com uma dose oral de 100 mg/kg/dia). Contracepção: nintedanibe pode causar danos ao feto. Mulheres em idade fértil devem ser aconselhadas a evitar a gravidez durante o tratamento com OFEV e a utilizar métodos contraceptivos altamente eficazes no início, durante e até pelo menos 3 meses após a última dose de OFEV. Nintedanibe não afeta de forma relevante a exposição plasmática de etinilestradiol e levonorgestrel (vide 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS). A eficácia dos contraceptivos hormonais orais pode ser comprometida por vômito e/ou diarreia ou em outras condições nas quais a absorção possa ser afetada. Mulheres que estão tomando contraceptivos hormonais orais com estas condições devem ser aconselhadas a usarem uma medida contraceptiva alternativa altamente eficaz. Gravidez: não há informações sobre o uso de OFEV em mulheres grávidas, mas os estudos pré-clínicos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva deste medicamento. Em estudos de toxicidade em reprodução em animais, nintedanibe causou mortes embriofetais e efeitos teratogênicos em ratos e coelhos numa dose menor até aproximadamente 5 vezes a máxima dose humana recomendada (MDHR) em adultos (em uma base de ASC plasmática em doses orais maternas de 2,5 e 15 mg/kg/dia em ratos e coelhos, respectivamente). Nintedanibe diminuiu a viabilidade pós-natal de filhotes de rato durante os 4 primeiros dias pós-natal quando as fêmeas prenhas foram expostas num nível inferior a MDHR (em uma base de ASC com uma dose oral materna de 10 mg/kg/dia). Como nintedanibe pode causar dano fetal também em humanos, não deve ser utilizado durante a gravidez (vide 4. CONTRAINDICAÇÕES) e devem ser realizados testes de gravidez antes e durante o tratamento com OFEV, quando apropriado. As pacientes do sexo feminino devem ser aconselhadas a notificar seu médico ou farmacêutico caso engravidem durante o tratamento com OFEV. Caso a paciente engravide enquanto estiver recebendo OFEV, o tratamento deve ser descontinuado e a paciente deve ser informada sobre o risco potencial ao feto. Lactação: não há informações sobre a excreção de nintedanibe e seus metabólitos no leite humano. Estudos pré- clínicos mostraram que pequenas quantidades de nintedanibe e seus metabólitos (≤ 0,5% da dose administrada) foram secretadas no leite de ratas lactantes. Não pode ser excluído o risco para os recém-nascidos/bebês. A amamentação deve ser interrompida durante o tratamento com OFEV. O uso deste medicamento no período da lactação depende da avaliação e acompanhamento do seu médico ou cirurgião-dentista. Uso criterioso no aleitamento ou na doação de leite humano. Para informações sobre fertilidade, gravidez e lactação de docetaxel, consulte as informações na bula de docetaxel. OFEV está classificado na categoria D de risco na gravidez. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Armazenar em geladeira (de 2°C a 8°C) e proteger da umidade. O prazo de validade de OFEV é de 36 meses a partir da data de fabricação. Pacientes e cuidadores podem armazenar OFEV fora da geladeira, em temperatura ambiente (de 15°C a 30°C) e proteger da umidade, por um período de no máximo 60 dias. Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. As cápsulas moles de OFEV 100 mg são de cor pêssego e as de 150 mg são de cor marrom. Ambas são opacas, oblongas, contendo uma suspensão viscosa amarelo brilhante. São marcadas com o símbolo da empresa Boehringer Ingelheim em preto cinza escuro e identificadas quanto à concentração. Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

9.1 Resumo da população e do perfil de segurança • Tratamento da fibrose pulmonar idiopática (FPI), Doença pulmonar intersticial associada à esclerose sistêmica (DPI-ES) e outras doenças pulmonares intersticiais (DPIs) fibrosantes crônicas com fenótipo progressivo: OFEV foi estudado em estudos clínicos incluindo 1.529 pacientes com fibrose pulmonar idiopática (FPI), e 576 pacientes com doença pulmonar intersticial associada à esclerose sistêmica (DPI-ES) e 663 pacientes com outras doenças pulmonares intersticiais (DPIs) fibrosantes crônicas com fenótipo progressivo. Os dados de segurança fornecidos a seguir baseiam-se em: - dois estudos de fase III, randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo, em 1.061 pacientes com FPI, comparando o tratamento com OFEV 150 mg duas vezes ao dia ao placebo durante 52 semanas (INPULSIS-1 e INPULSIS-2); - um estudo de fase III, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, comparando o tratamento com OFEV 150 mg duas vezes ao dia durante pelo menos 52 semanas, em 576 pacientes com DPI-ES (SENSCIS); - um estudo de fase III randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, comparando o tratamento com OFEV 150 mg duas vezes ao dia ao placebo durante 52 semanas em 663 pacientes com outras DPIs fibrosantes crônicas com fenótipo progressivo (INBUILD); - e dados observados durante a experiência pós-comercialização. Nos estudos clínicos, as reações adversas mais frequentemente relatadas associadas ao uso de OFEV incluíram diarreia, náuseas e vômitos, dor abdominal, diminuição do apetite, perda de peso e aumento das enzimas hepáticas. Para o manejo de reações adversas específicas, consulte o item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES. • Tratamento do Câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC): Os dados de segurança fornecidos a seguir são baseados no estudo pivotal 1199.13 (LUME-Lung 1) de fase III global, duplo-cego, randomizado, comparando o tratamento com OFEV associado ao docetaxel contra o placebo associado ao docetaxel em pacientes com CPNPC localmente avançado, ou metastático ou recorrente, após a primeira linha de quimioterapia e em dados observados durante o período pós-comercialização. As reações adversas mais frequentemente relatadas específicas para nintedanibe foram diarreia, aumento dos valores das enzimas hepáticas (ALT e AST) e vômitos. Para o manejo de reações adversas específicas, consulte o item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES. 9.2 Reações adversas As reações adversas apresentadas a seguir são classificadas conforme suas frequências, as quais são definidas como: reação muito comum (≥ 1/10), reação comum (≥ 1/100 e < 1/10), reação incomum (≥ 1/1.000 e < 1/100), reação rara (≥ 1/10.000 e < 1/1.000), reação muito rara (< 1/10.000) e reação com frequência desconhecida (não pode ser estimada com base nos dados disponíveis). Tabela 14: Reações adversas para Fibrose Pulmonar Idiopática (FPI), Doença Pulmonar Intersticial associada à Esclerose Sistêmica (DPI-ES) e Outras Doenças Pulmonares Intersticiais Fibrosantes crônicas com Fenótipo Progressivo Frequência Terminologia MedRA – Sistema de Classificação de Órgãos Outras DPIs fibrosantes crônicas FPI DPI-ES com fenótipo progressivo Distúrbios do sangue e do sistema linfático Trombocitopenia Incomum Incomum Incomum Distúrbios de metabolismo e nutrição Diminuição do apetite Comum Comum Muito comum Perda de peso Comum Comum Comum Distúrbios vasculares Sangramento1,2 Comum Comum Comum Hipertensão Incomum Comum Comum Distúrbios gastrointestinais Diarreia3 Muito comum Muito comum Muito comum Náusea Muito comum Muito comum Muito comum Dor abdominal Muito comum Muito comum Muito comum Vômito Comum Muito comum Muito comum Pancreatite Incomum Frequência desconhecida Incomum Distúrbios hepatobiliares Aumento das enzimas Muito comum Muito comum Muito comum hepáticas3 Aumento de alanina Comum Comum Muito comum aminotransferase (ALT) Aumento de aspartato Comum Comum Comum aminotransferase (AST) Aumento de gama Comum Comum Comum glutamiltransferase (GGT) Aumento de fosfatase alcalina Incomum Comum Comum (FA) sanguínea Lesões hepáticas induzidas por Incomum Incomum Comum droga Hiperbilirrubinemia Incomum Frequência desconhecida Incomum Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo Rash Comum Incomum Comum Prurido Incomum Incomum Incomum Alopecia Incomum Frequência desconhecida Incomum Distúrbios do sistema nervoso Cefaleia Comum Comum Comum Síndrome da encefalopatia Frequência Frequência desconhecida Frequência desconhecida posterior reversível desconhecida 1 o termo representa um grupo de eventos que descreve um conceito médico abrangente ao invés de uma única condição ou termo MedDRA. 2 sangramentos graves e não graves, sendo alguns destes fatais, foram observados no período pós-comercialização. 3 informações adicionais, vide 9.3 DESCRIÇÃO DE REAÇÕES ADVERSAS SELECIONADAS Tabela 15: Reações adversas em Câncer de Pulmão Não-Pequenas Células Terminologia MedRA – Sistema de Classificação de Frequência no tratamento do Câncer de Pulmão Órgãos Não-Pequenas Células Infecções e infestações Sepse1 Comum Abscesso Comum Neutropenia febril1 Comum Distúrbios do sangue e do sistema linfático Neutropenia1 (inclui neutropenia febril) Muito comum Trombocitopenia Comum Distúrbios de metabolismo e nutrição Distúrbio eletrolítico Muito comum Diminuição do apetite Muito comum Desidratação Comum Perda de peso Comum Distúrbios vasculares Sangramentos2 Muito comum Hipertensão Comum Tromboembolismo venoso Comum Distúrbios gastrointestinais Diarreia Muito comum Vômito Muito comum Dor abdominal Muito comum Náuseas Muito comum Pancreatite3 Incomum Perfuração gastrointestinal2 Incomum Distúrbios hepatobiliares Aumento de alanina aminotransferase (ALT) Muito comum Aumento de aspartato aminotransferase (AST) Muito comum Distúrbios dos sistemas urinário e renal Proteinúria Incomum Frequência desconhecida Incomum Aumento de fosfatase alcalina (FA) sanguínea Muito comum Aumento de gama glutamiltransferase (GGT) Comum Hiperbilirrubinemia Comum Lesões hepáticas induzidas por droga Incomum Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo Mucosite1, incluindo estomatite Muito comum Rash Muito comum Prurido Comum Alopecia2 Muito comum Distúrbios do sistema nervoso Neuropatia periférica1 Muito comum Cefaleia2 Comum Síndrome da encefalopatia posterior reversível Frequência desconhecida Distúrbios dos sistemas urinário e renal Proteinúria2 Comum 1 Consulte também a bula de docetaxel 2 A frequência não foi aumentada em pacientes tratados com nintedanibe e docetaxel quando comparada a placebo e docetaxel. 3 Eventos de pancreatite foram relatados em pacientes tratados para fibrose pulmonar idiopática (FPI) e CPNPC. A maioria dos destes eventos foram relatados em pacientes tratados para FPI. Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa. 9.3 Descrição de reações adversas selecionadas Vide seções 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES e 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR para informações sobre as reações adversas relacionadas a diarreia e elevação das enzimas hepáticas. 9.4 Perfil de reações adversas em subgrupos e populações especiais Vide seções 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES e 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR para informações sobre as reações adversas e manejo de subgrupos e populações especiais. 9.5 Reações adversas na experiência pós-comercialização As reações adversas relatadas no período pós-comercialização estão descritas na seção 9.2 REAÇÕES ADVERSAS.

Não há um antídoto específico ou tratamento para a superdose de OFEV. A dose única mais elevada de nintedanibe administrada nos estudos de fase I foi de 450 mg uma vez ao dia. Além disso, 2 pacientes no programa de oncologia tiveram uma superdosagem de no máximo 600 mg duas vezes ao dia por até 8 dias. Os eventos adversos observados foram consistentes com o perfil de segurança conhecido de nintedanibe, ou seja, aumento de enzimas hepáticas e sintomas gastrointestinais. Os dois pacientes se recuperaram dessas reações adversas. Nos estudos INPULSIS (estudos relacionados à fibrose pulmonar idiopática), um paciente foi exposto inadvertidamente a uma dose de 600 mg diários por um total de 21 dias; ocorreu um evento adverso não sério (nasofaringite) que se resolveu durante o período de dosagem incorreta, sem início de outros eventos reportados. Em caso de superdosagem, o tratamento deve ser interrompido e medidas de suporte geral devem ser iniciadas conforme apropriado. Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações. Registro 1.0367.0173 Importado e registrado por: Boehringer Ingelheim do Brasil Quím. e Farm. Ltda. Av. das Nações Unidas nº 14171, Torre Marble 17º/18º andares Vila Gertrudes – São Paulo – SP – CEP 04794-000 CNPJ: 60.831.658/0001-77 SAC 0800 7016633 Produzido por: Catalent Germany Eberbach GmbH Eberbach – Alemanha Embalado por: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Ingelheim am Rhein - Alemanha Venda sob prescrição 23-7463229/25-7439662/CM25-01 23-7463229/25-7439662/CM26-01