Bula do profissional: 02/02/2026 → 14/09/2026

Propriedades Farmacodinâmicas Mecanismo de Ação O voriconazol é um agente antifúngico triazólico. O principal modo de ação de voriconazol está na inibição da desmetilação de 14-alfa-lanosterol mediada pelo citocromo P-450 fúngico, uma etapa essencial na biossíntese do ergosterol fúngico. O acúmulo de 14-alfa-metil-esterois está correlacionado com a subsequente perda de ergosterol na membrana celular fúngica e pode ser responsável pela atividade antifúngica de voriconazol. Foi demonstrado que voriconazol é mais seletivo para enzimas do citocromo P-450 fúngico do que para vários sistemas enzimáticos do citocromo P-450 de mamíferos. Relação farmacocinética/farmacodinâmica Em 10 estudos terapêuticos, a mediana para a concentração plasmática média e máxima em sujeitos individuais em todos os estudos foi 2.425 ng/mL (faixa interquartil de 1193 a 4.380 ng/mL) e 3.742 ng/mL (faixa interquartil de 2.027 a 6.302 ng/mL), respectivamente. Não foi encontrada uma associação positiva entre a concentração plasmática média, máxima ou mínima de voriconazol e a eficácia em estudos terapêuticos. Análises farmacocinéticas-farmacodinâmicas de dados de ensaios clínicos identificaram associações positivas entre as concentrações plasmáticas de voriconazol e anormalidades de testes de função hepática e distúrbios visuais. Microbiologia In vitro, o voriconazol apresenta atividade antifúngica de amplo espectro contra as espécies de Candida (incluindo cepas resistentes ao fluconazol, C. krusei e as cepas resistentes de C. glabrata e C. albicans) e atividade fungicida contra todas as espécies de Aspergillus testadas. Além disso, o voriconazol apresenta atividade fungicida in vitro contra patógenos fúngicos emergentes, incluindo o Scedosporium ou o Fusarium, que apresentam sensibilidade limitada aos agentes antifúngicos existentes. A eficácia clínica (com resposta completa ou parcial, vide item 2. Resultados de Eficácia) foi demonstrada contra Aspergillus spp. incluindo A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; contra Candida spp., incluindo C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, e um número limitado de C. dubliniensis, C. inconspicua e C. guilliermondii; e contra Scedosporium spp., incluindo S. apiospermum, S. prolificans e Fusarium spp. Outras infecções fúngicas tratadas (com frequente resposta completa ou parcial) incluíram casos isolados de Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., incluindo P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis e Trichosporon spp., incluindo infecções por T. beigelii. A atividade in vitro contra isolados clínicos foi observada para Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum, sendo a maioria das cepas inibidas por concentrações de voriconazol que variaram de 0,05 a 2 mcg/mL. Foi observada atividade in vitro contra os seguintes patógenos, porém, a significância clínica é desconhecida: Curvularia spp. e Sporothrix spp. Teste de Suscetibilidade Os espécimes para cultura fúngica e outros estudos laboratoriais relevantes (sorologia, histopatologia) devem ser obtidos antes da terapia, para se isolar e identificar os organismos causadores. A terapia pode ser iniciada antes que os resultados das culturas e outros estudos laboratoriais sejam conhecidos; entretanto, uma vez que estes resultados se tornem disponíveis, a terapia anti-infectiva deve ser ajustada apropriadamente. As espécies mais frequentemente envolvidas na causa de infecções humanas incluem C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata e C. krusei, todas as quais geralmente exibem concentrações inibitórias mínimas (CIMs) de menos de 1 mg/mL para voriconazol. Entretanto, a atividade in vitro de voriconazol contra espécies de Candida não é uniforme. Especificamente, para C. glabrata, as CIMs de voriconazol para isolados resistentes a fluconazol são proporcionalmente maiores do que aquelas de isolados suscetíveis a fluconazol. Por isto, devem envidados todos os esforços para identificar a espécie de Candida. Se existir teste de suscetibilidade antifúngica, os resultados de CIMs podem ser interpretados usando os critérios de limites de suscetibilidade (breakpoints). Limites de suscetibilidade (breakpoints) do European Committee on Antimicrobial Suscetibility Testing (EUCAST) Espécies de Candida: os padrões de interpretação de voriconazol contra espécies de Candida são aplicáveis somente a testes realizados pelo método de referência de diluição de micromeios líquidos EUCAST para concentrações inibitórias mínimas (CIMs) lidas após 24 horas. Critérios de limites de suscetibilidade (breakpoints) estabelecidos pelo EUCAST Concentração Inibitória Mínima (CIM) do breakpoint (mg/L) Espécies de Candida e Aspergillus ≤S (Suscetível) >R (Resistente) Candida albicans1 0,06 0,25 Candida dubliniensis1 0,06 0,25 Candida glabrata Evidência Insuficiente (EI) EI Candida krusei EI EI Candida parapsilosis1 0,125 0,25 Candida tropicalis1 0,125 0,25 Candida guilliermondii2 EI EI Pontos de interrupção não relacionados à espécie para EI EI Candida3 Aspergillus fumigatus4 1 1 Aspergillus nidulans4 1 1 Aspergillus flavus EI 5 EI 5 Aspergillus niger EI 5 EI 5 Aspergillus terreus EI 5 EI 5 Pontos de interrupção (breakpoints) não relacionados EI EI à espécie6 1 Cepas com valores de CIM acima do limite de suscetibilidade/intermediário (S/I) são raras ou ainda não relatadas. Os testes de identificação e de suscetibilidade antifúngica em qualquer isolado deste tipo devem ser repetidos e se o resultado for confirmado, o isolado deve ser enviado a um laboratório de referência. Até que haja evidência de resposta clínica para isolados confirmados com CIM acima do ponto de corte de resistência atual, eles devem ser relatados como resistentes. Uma resposta clínica de 76% foi alcançada nas infecções causadas pelas espécies listadas abaixo quando as CIMs foram menores ou iguais aos pontos de corte epidemiológicos. Portanto, populações de tipo selvagem de C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis e C. tropicalis são consideradas suscetíveis. 2 Os valores de corte epidemiológicos (ECOFFs) para essas espécies são em geral maiores do que para C. albicans. 3 Os pontos de interrupção não relacionados à espécie foram determinados principalmente com base em dados de PK/PD e são independentes das distribuições de CIM de espécies específicas de Candida. Eles são para uso apenas para organismos que não possuem pontos de interrupção específicos. 4 Área de incerteza técnica (ATU) é 2. Relatar como R com o seguinte comentário: "Em algumas situações clínicas (formas de infecções não invasivas) o voriconazol pode ser usado desde que seja garantida exposição suficiente". 5 Os ECOFFs para essas espécies são em geral uma diluição duas vezes maior do que para A. fumigatus. 6 Pontos de interrupção não relacionados à espécie não foram determinados. Limites de suscetibilidade (breakpoints) do Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) Critérios de limites de suscetibilidade (breakpoints) estabelecidos pelo CLSI Métodos dos testes de suscetibilidade Espécies de Aspergillus e outros fungos filamentosos: não foram estabelecidos critérios interpretativos para espécies de Aspergillus e outros fungos filamentosos. Espécies de Candida: os padrões interpretativos para voriconazol contra espécies de Candida se aplicam somente a testes realizados usando o método de referência de microdiluição M 27 do Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) lidos após 48 horas ou o método de referência de difusão em disco M44 para diâmetro da zona lido após 24 horas. Técnicas de Diluição de meios líquidos: métodos quantitativos são usados para determinar concentrações inibitórias mínimas (CIMs) antifúngicas. Estas CIMs fornecem uma estimativa da suscetibilidade de espécies de Candida a agentes antifúngicos. Os CIMs devem ser determinados utilizando-se procedimentos padrões após 48 horas. Procedimentos padrões são baseados num método de microdiluição ou concentração de inoculação padronizada e concentrações padronizadas de voriconazol pó. Os valores da CIMs devem ser interpretados de acordo com os critérios fornecidos na tabela abaixo. Técnicas de Difusão: métodos qualitativos que requerem medida da zona de diâmetro também fornecem estimativas reprodutíveis da suscetibilidade de espécies Candida a um agente antifúngico. Um dos procedimentos padrões requer o uso de concentrações padronizadas de inóculo e discos impregnados com 1 mcg de voriconazol para testar a suscetibilidade de leveduras ao voriconazol. Os critérios interpretativos dos discos também são fornecidos na tabela a seguir. Critérios para Interpretação da Suscetibilidade ao voriconazol Diluição do meio após 48 horas Difusão do Disco após 24 horas (CIM em mcg/mL) (zona de diâmetro em mm) Suscetibilidade Suscetibilidade Suscetível Resistente Suscetível Resistente dose-dependente dose-dependente (S) (R) (S) (R) (S-DD) (S-DD) voriconazol ≤1,0 2,0 ≥4,0 ≥17 14-16 ≤13 Obs. 1: os breakpoints (mcg/mL) para voriconazol contra espécies Candida são mostrados. Se CIMs são medidas usando uma escala que resulta em cepas entre as categorias, a cepa está envolvida na próxima categoria mais alta. Assim, um isolado com CIM de voriconazol de 1,5 mcg/mL seria classificado na categoria S-DD. A categoria de suscetibilidade implica que isolados são inibidos pelas concentrações geralmente alcançadas com os agentes antifúngicos testados quando a dosagem recomendada é utilizada no local da infecção. A categoria suscetível dose-dependente implica que uma infecção devido a um isolado pode ser tratada apropriadamente em locais do corpo onde os medicamentos estão fisiologicamente concentrados ou quando é administrada uma alta dose. A categoria resistente implica que isolados não são inibidos pelas concentrações geralmente alcançadas pelo agente com o esquema de dosagem normal e a eficácia clínica do agente contra o isolado não foi demonstrada em estudos. Controle de Qualidade Procedimentos de testes padrões de suscetibilidade requerem o uso de organismos de controle de qualidade para controlar os aspectos técnicos dos procedimentos dos testes. Pó padrão de voriconazol e discos de 1 mcg devem fornecer a seguinte faixa de valores na tabela abaixo. Obs.: controle de qualidade de microrganismos é específico para cada cepa de organismo com propriedades biológicas intrínsecas relacionadas a mecanismos de resistência e sua expressão genética dentro do fungo, cepas específicas usadas para controle microbiológico não são clinicamente significativas. Variações Aceitáveis no Controle de Qualidade para voriconazol a ser usado na Validação dos Resultados dos Testes de Suscetibilidade Diluição do Meio (CIM em mcg/mL) Difusão de Disco (diâmetro de zona em mm) 24 horas 48 horas 24 horas 48 horas Cepa QC Candida parapsilosis 0,016 – 0,12 0,03 – 0,25 28 - 37 ATCC 22019 Candida krusei 0,06 – 0,5 0,12 – 1,0 16 – 25 ATCC 6258 Candida albicans * * 31 - 42 ATCC 90028 * os limites do controle de qualidade não foram estabelecidos para esta cepa/combinação de agente antifúngico devido a sua extensa variação interlaboratorial durante estudos de controle de qualidade iniciais. ATCC é uma marca registrada da American Type Culture Collection. Propriedades Farmacocinéticas Características Farmacocinéticas Gerais A farmacocinética do voriconazol foi caracterizada em indivíduos sadios, populações especiais e nos pacientes portadores de infecções fúngicas. Durante a administração oral de 200 mg ou 300 mg, a cada 12 horas, por 14 dias, em pacientes com risco de aspergilose (principalmente pacientes com neoplasias malignas do tecido linfático ou hematopoiético), as características farmacocinéticas observadas de absorção rápida e consistente, acúmulo e farmacocinética não linear, estiveram de acordo com aquelas observadas em indivíduos sadios. A farmacocinética do voriconazol é não linear, devido à saturação do seu metabolismo. Observa-se um aumento proporcionalmente maior na exposição com o aumento da dose. Estima-se que, em média, aumentando-se a dose oral de 200 mg a cada 12 horas para 300 mg a cada 12 horas, promoveremos um aumento aproximado de 2,5 vezes na exposição (AUC). A dose oral de manutenção de 200 mg (ou 100 mg para pacientes com peso inferior a 40kg) atinge uma exposição de voriconazol similar à dose IV de 3mg/kg. A dose oral de manutenção de 300 mg (ou 150 mg para indivíduos com peso inferior a 40kg) atinge uma exposição similar à dose IV de 4 mg/kg (vide tabela abaixo). Parâmetros farmacocinéticos de voriconazol em adultos recebendo diferentes regimes de dose 6 mg/kg 400 mg Média geométrica 3 mg/kg 4 mg/kg 200 mg 300 mg IV (dose Oral (dose a IV Q12h IV Q12h Oral Q12h Oral Q12h (CV%) de ataque) de ataque) n 35 23 40 17 48 16 AUC (μg∙h/mL) 13,9 (32) 13,7 (53) 33,9 (54) 9,31 (38) 12,4 (78) 34,0 (53) 12 C (μg/mL) 3,13 (20) 3,03 (25) 4,77 (36) 2,30 (19) 2,31 (48) 4,74 (35) máx C (μg/mL) -- 0,46 (97) 1,73 (74) -- 0,46 (120) 1,63 (79) mín a Parâmetros foram estimados com base na análise não-compartimental de 5 estudos farmacocinéticos. AUC 12 = área sob a curva de intervalo entre as doses durante 12 horas, C máx = concentração plasmática máxima, C mín = concentração plasmática mínima, Q12h = a cada 12 horas. Quando são administrados os regimes de dose de ataque intravenoso recomendado, obtêm-se concentrações plasmáticas próximas do estado de equilíbrio dentro das primeiras 24 horas após a dosagem (por exemplo: 6 mg/kg por via intravenosa a cada 12 horas no dia 1 seguido de 3 mg/kg por via intravenosa a cada 12 horas). Sem a dose de ataque, o acúmulo ocorre durante a terapia de doses múltiplas a cada 12 horas, com as concentrações plasmáticas de voriconazol no estado de equilíbrio sendo atingidas por volta do 6º dia, na maioria dos pacientes. Distribuição O volume de distribuição do voriconazol no estado de equilíbrio é estimado em 4,6 L/kg, sugerindo uma extensa distribuição nos tecidos. A ligação às proteínas plasmáticas é estimada em 58%. Num programa de uso compassionado, as amostras do líquido cefalorraquidiano de 8 pacientes apresentaram concentrações detectáveis de voriconazol em todos estes pacientes. Metabolismo Estudos in vitro mostraram que o voriconazol é metabolizado pelas isoenzimas hepáticas do citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4. A variabilidade da farmacocinética do voriconazol entre indivíduos é elevada. Estudos in vivo indicaram que a CYP2C19 está significativamente envolvida no metabolismo do voriconazol. Esta enzima exibe polimorfismo genético. Por exemplo, espera-se que uma porcentagem de 15-20% das populações asiáticas apresente baixos níveis de metabolização. Para caucasianos e negros, a prevalência de indivíduos com baixos níveis de metabolização é de 3-5%. Os estudos realizados em indivíduos sadios caucasianos e japoneses demonstraram que indivíduos com baixos níveis de metabolização apresentam, em média, índices 4 vezes mais elevados de exposição ao voriconazol (AUC) quando comparados aos indivíduos homozigotos que apresentam metabolização extensa. Indivíduos heterozigotos que apresentam metabolização extensa do voriconazol demonstram, em média, índices 2 vezes mais elevados de exposição do que os indivíduos homozigotos que sejam metabolizadores extensos. O principal metabólito do voriconazol é o N-óxido, que representa 72% dos metabólitos radiomarcados circulantes no plasma. Este metabólito tem atividade antifúngica mínima e não contribui para a eficácia geral do voriconazol. Excreção O voriconazol é eliminado através do metabolismo hepático, sendo que menos de 2% da dose é excretada pela urina, sob forma inalterada. Após a administração de uma dose de voriconazol radiomarcado, aproximadamente 80% da radioatividade é recuperada na urina após administração múltipla intravenosa e 83% após administração múltipla oral. A maior parte da radioatividade total (> 94%) é excretada nas primeiras 96 horas após a administração oral ou intravenosa. A meia-vida terminal do voriconazol depende da dose e é de aproximadamente 6 horas para 200 mg (oral). Devido à farmacocinética não linear, a meia-vida terminal não pode ser utilizada na previsão do acúmulo ou da eliminação do voriconazol. Farmacocinética em Grupos de Pacientes Especiais Sexo Em um estudo de dose múltipla oral, os valores de C máx e AUC para mulheres jovens sadias foram, respectivamente, 83% e 113% mais elevados do que em homens jovens sadios (18-45 anos) após a administração do comprimido. No mesmo estudo, não foram observadas diferenças significativas na C máx e na AUC entre homens idosos sadios e mulheres idosas sadias (≥ 65 anos). A C mín do voriconazol no estado de equilíbrio em mulheres foi 100% superior a de homens recebendo comprimidos. No programa clínico, nenhum ajuste de dose foi realizado em função do sexo. O perfil de segurança e as concentrações plasmáticas observadas em pacientes homens e mulheres foram semelhantes. Portanto, o ajuste na dose não se faz necessário, com base no sexo. Idosos Em um estudo de dose múltipla oral, a C máx e a AUC em homens idosos sadios (≥ 65 anos) foram, respectivamente, 61% e 86% mais elevadas do que em homens jovens sadios (18-45 anos). Não foram observadas diferenças significativas na C máx e na AUC entre mulheres idosas sadias (≥ 65 anos) e mulheres jovens sadias (18- 45 anos). Nos estudos terapêuticos, não foi efetuado ajuste de dose com base na idade. Foi observada uma relação entre as concentrações plasmáticas e a idade. No entanto, o perfil de segurança do voriconazol em pacientes jovens e idosos foi similar e, portanto, não é necessário ajuste na dosagem para pacientes idosos. Crianças As doses recomendadas para pacientes pediátricos e adolescentes são baseadas na análise da farmacocinética populacional dos dados compilados a partir de 112 pacientes pediátricos imunocomprometidos 2 a < 12 anos e, 26 pacientes adolescentes imunocomprometidos de 12 a < 17 anos. Doses intravenosas múltiplas de 3, 4, 6, 7 e 8 mg/kg a cada 12 horas e doses múltiplas orais (usando a formulação pó para suspensão oral) de 4 mg/kg, 6 mg/kg e 200 mg a cada 12 horas foram avaliadas em 3 estudos de farmacocinética pediátrica. A dose de ataque intravenosa de 6 mg/kg IV a cada 12 horas no Dia 1 seguida da dose intravenosa de 4 mg/kg a cada 12 horas e comprimidos orais de 300 mg a cada 12 horas foi avaliada em um estudo de farmacocinética em adolescentes. A maior variabilidade interindividual foi observada em pacientes pediátricos comparados a adultos. Uma comparação entre os dados farmacocinéticos pediátricos e da população adulta indicaram que a exposição total prevista (AUCτ) em crianças após a administração de uma dose de ataque IV de 9 mg/kg foi comparável ao de adultos após uma dose de ataque IV de 6 mg/kg. As exposições totais previstas em crianças seguindo a dose de manutenção IV de 4 e 8 mg/kg a cada 12 horas foram comparáveis aos adultos após 3 e 4 mg/kg IV a cada 12 horas, respectivamente. A exposição total prevista em crianças, após uma dose oral de manutenção de 9 mg/kg (máximo de 350 mg) a cada 12 horas foi comparável ao dos adultos seguindo 200 mg por via oral a cada 12 horas. Uma dose intravenosa de 8 mg/kg proporcionará a exposição ao voriconazol aproximadamente 2 vezes maior do que uma dose oral de 9 mg/kg. A maior dose de manutenção intravenosa em pacientes pediátricos em comparação a dos adultos reflete a maior capacidade de eliminação dos pacientes pediátricos devido a maior razão entre a massa de fígado e a massa corpórea. A biodisponibilidade oral pode, no entanto, estar limitada em pacientes pediátricos com má-absorção e peso corporal muito baixo para a idade. Neste caso, recomenda-se a administração de voriconazol intravenoso. Exposições ao voriconazol na maioria dos pacientes adolescentes foram comparáveis a dos adultos recebendo os mesmos regimes de dosagem. No entanto, a menor exposição ao voriconazol foi observada em alguns jovens adolescentes com baixo peso corporal em relação aos adultos. É provável que estes sujeitos metabolizem o voriconazol de forma mais semelhante às crianças do que adultos. Com base na análise farmacocinética da população, adolescentes de 12 a 14 anos de idade, com peso inferior a 50 kg devem receber doses das crianças (vide item 8. Posologia e Modo de Usar). Insuficiência Renal Em um estudo de dose única oral (200 mg) em pacientes com função renal normal e com disfunção renal entre leve (clearance de creatinina 41-60 mL/min) a grave (clearance de creatinina < 20 mL/min), verificou-se que a farmacocinética do voriconazol não foi afetada significativamente pela insuficiência renal. A ligação do voriconazol às proteínas plasmáticas foi similar em pacientes com diferentes graus de insuficiência renal (vide recomendações de dosagem e monitoração no item 8. Posologia e Modo de Usar e item 5. Advertências e Precauções). Insuficiência Hepática Após uma dose única oral (200 mg), o valor da AUC foi 233% maior em pacientes com cirrose hepática de grau leve a moderado (classe A e B de Child-Pugh), quando comparado ao valor de indivíduos com função hepática normal. A ligação proteica do voriconazol não foi afetada pela função hepática comprometida. Em um estudo de dose múltipla oral, a AUC de pacientes com cirrose hepática moderada (classe B de Child-Pugh) que receberam doses de manutenção de 100 mg, a cada 12 horas, foi similar a de pacientes com função hepática normal que receberam 200 mg, a cada 12 horas. Dados de farmacocinética em pacientes com cirrose hepática grave (classe C de Child-Pugh) não estão disponíveis. Para informações sobre dosagem, vide item 8. Posologia e Modo de Usar – Uso em Pacientes com Insuficiência Hepática. Dados de Segurança Pré-Clínicos Os estudos de toxicidade por doses repetidas com voriconazol revelaram que o fígado é o órgão-alvo. À semelhança de outros agentes antifúngicos, ocorreu hepatotoxicidade com exposições plasmáticas semelhantes às obtidas com doses terapêuticas no ser humano. Em ratos, camundongos e cães, o voriconazol também induziu alterações suprarrenais mínimas. Estudos convencionais de segurança farmacológica, genotoxicidade ou potencial carcinogênico não revelaram perigo especial para o ser humano. Nos estudos de reprodução, o voriconazol mostrou-se teratogênico em ratos e embriotóxico em coelhos para exposições sistêmicas iguais as obtidas no ser humano após administração de doses terapêuticas. No estudo de desenvolvimento pré e pós-natal em ratos para exposições inferiores as obtidas no ser humano com administração de doses terapêuticas, o voriconazol prolongou a duração da gestação e do trabalho de parto e produziu distocia, com consequente mortalidade materna e redução da sobrevivência perinatal dos filhotes. Estes efeitos no trabalho de parto são provavelmente mediados por mecanismos espécie-específicos, envolvendo redução dos níveis de estradiol, e são consistentes com aqueles observados com outros agentes antifúngicos azólicos. A administração de voriconazol não induziu nenhum comprometimento da fertilidade masculina ou feminina em ratos em exposições semelhantes àquelas obtidas em humanos em doses terapêuticas.

O medicamento é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida ao voriconazol ou a qualquer componente da fórmula. Os fármacos interativos listados neste item e no item 6. Interações Medicamentosas são um guia e não são considerados uma lista abrangente de todos os fármacos possíveis que podem ser contraindicados. A coadministração de voriconazol é contraindicada com medicamentos que são altamente dependentes da CYP3A4 para o seu metabolismo, e para os quais concentrações plasmáticas elevadas estão associadas a reações graves e/ou com risco à vida (vide item 6. Interações Medicamentosas): • terfenadina • astemizol • cisaprida • pimozida • lurasidona • quinidina • ivabradina • alcaloides do ergot (por exemplo, ergotamina, diidroergotamina) • sirolimo • naloxegol • tolvaptana • finerenona • eplerenona • voclosporina • venetoclax: coadministração contraindicada no início e durante a fase de titulação da dose de venetoclax. venetoclax • lonafarnibe A coadministração de voriconazol é contraindicada com medicamentos que induzam o CYP3A4 e reduzam significativamente as suas concentrações plasmáticas de voriconazol: • a coadministração com rifabutina, rifampicina, carbamazepina, barbitúricos de longa ação (ex.: fenobarbital) e Erva de São João (vide item 6. Interações Medicamentosas). • efavirenz A coadministração de doses padrão de voriconazol com doses de efavirenz de 400 mg uma vez ao dia ou superior é contraindicada (vide item 6. Interações Medicamentosas). Para informação sobre a coadministração de voriconazol e doses menores de efavirenz vide item 5. Advertências e Precauções. • ritonavir A coadministração com altas doses de ritonavir (400 mg e mais que duas vezes ao dia) está contraindicada (vide item 6. Interações Medicamentosas). Para informação sobre a coadministração de voriconazol com doses menores de ritonavir vide item 5. Advertências e Precauções. Este medicamento é contraindicado para menores de 2 anos. Uso contraindicado no aleitamento ou na doação de leite humano. Este medicamento é contraindicado durante o aleitamento ou doação de leite, pois pode ser excretado no leite humano e pode causar reações indesejáveis no bebê. Seu médico ou cirurgião-dentista deve apresentar alternativas para o seu tratamento ou para a alimentação do bebê.

Hipersensibilidade: a prescrição de voriconazol a pacientes com hipersensibilidade a outros agentes azólicos deve ser feita com cautela. Reações relacionadas com a infusão: durante a administração da formulação intravenosa de voriconazol foram observadas reações relacionadas com a infusão, predominantemente rubor e náuseas. Dependendo da gravidade dos sintomas deve-se considerar a interrupção do tratamento (vide item 9. Reações Adversas). Cardiovascular: alguns agentes azólicos, incluindo voriconazol, estão associados ao prolongamento do intervalo QT no eletrocardiograma. Foram relatados casos raros durante o desenvolvimento clínico e estudos pós-comercialização de Torsades de Pointes em pacientes em tratamento com voriconazol que apresentavam fatores de risco, tais como histórico de quimioterapia cardiotóxica, cardiomiopatia, hipocalemia e em tratamento com medicações concomitantes que podem contribuir. O medicamento deve ser administrado com cautela a pacientes com condições potenciais para o desenvolvimento de pró-arritmias tais como: • Prolongamento do intervalo QT congênito ou adquirido • Cardiomiopatia, em particular quando há insuficiência cardíaca • Bradicardia sinusal • Arritmias sintomáticas existentes • Medicamentos concomitantes conhecidos por prolongar o intervalo QT (vide item 6. Interações Medicamentosas) Distúrbios eletrolíticos, como hipocalemia, hipomagnesemia e hipocalcemia, devem ser monitorados e corrigidos, se necessário, antes do início e durante a terapia com voriconazol (vide item 8. Posologia e Modo de Usar). Foi conduzido um estudo em voluntários sadios que investigou o efeito no intervalo QT de doses únicas de voriconazol até 4 vezes a dose diária usual. Nenhum indivíduo dos grupos apresentou um aumento no intervalo QTc ≥ 60 ms em relação ao pré-tratamento. Nenhum voluntário apresentou um intervalo que excedeu o limiar de potencial de relevância clínica de 500 ms (vide item 3. Características Farmacológicas – Propriedades Farmacodinâmicas). Toxicidade hepática: nos estudos clínicos houve casos de reações hepáticas graves durante o tratamento com voriconazol (envolvendo hepatite clínica, colestase e insuficiência hepática fulminante, incluindo morte). Foram observados casos de reações hepáticas principalmente em pacientes com condições clínicas subjacentes graves (predominantemente com doença hematológica maligna). Ocorreram reações hepáticas transitórias, incluindo hepatite e icterícia em pacientes sem outros fatores de risco identificáveis. A disfunção hepática foi geralmente reversível com a descontinuação do tratamento. Monitoramento da função hepática: Este medicamento pode causar hepatotoxicidade. Por isso, requer uso cuidadoso, sob vigilância médica estrita e acompanhado por controles periódicos da função hepática (especialmente AST e ALT) no início do tratamento com voriconazol e pelo menos semanalmente no primeiro mês do tratamento. Se o tratamento for continuado, a frequência do monitoramento poderá ser reduzida para uma vez por mês se não houver alterações nos testes da função hepática. Se os testes da função hepática passarem a apresentar valor notavelmente alto, voriconazol deverá ser descontinuado, a não ser que a avaliação médica dos riscos e benefícios do tratamento para o paciente justifique seu uso continuado (vide item 8. Posologia e Modo de Usar). Eventos adversos visuais: há relatos na pós-comercialização de eventos adversos visuais prolongados, incluindo neurites ópticas e papiledema. Estes eventos ocorreram principalmente em pacientes com doenças graves que possuíam comorbidades e/ou medicações concomitantes que causaram ou contribuíram com estes eventos (vide item 9. Reações Adversas). Eventos adversos renais: foi observada insuficiência renal aguda em pacientes em estado grave submetidos ao tratamento com voriconazol. Pacientes sendo tratados com voriconazol podem também ser tratados com medicamentos nefrotóxicos e ter condições concomitantes que podem resultar em diminuição da função renal. Monitoramento da função renal: os pacientes devem ser monitorados quanto ao desenvolvimento de alterações na função renal. A monitoração deve incluir avaliação laboratorial, particularmente da creatinina sérica (vide item 8. Posologia e Modo de Usar). Monitoramento da função pancreática: adultos e crianças com fatores de risco para pancreatite aguda (p. ex. quimioterapia recente, transplante de células tronco hematopoiéticas) devem ser monitorados quanto ao desenvolvimento de pancreatite durante tratamento com voriconazol. Eventos adversos dermatológicos: Durante o tratamento com voriconazol, os pacientes podem desenvolver reações adversas cutâneas severas, tais como Síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), necrólise epidérmica tóxica (NET) e reação ao medicamento com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS), que podem causar risco de vida ou serem fatais. (vide item 9. Reações Adversas). Se o paciente desenvolver uma reação adversa cutânea severa, o voriconazol deve ser descontinuado. Além disso, o voriconazol foi associado a reações de fotossensibilidade cutânea. Foi observado um risco aumentado de toxicidade cutânea com o uso concomitante de metotrexato, um medicamento associado à reativação ultravioleta (UV). Existe a possibilidade de este risco ser observado com outros medicamentos associados à reativação UV. Recomenda-se que os pacientes, incluindo crianças, evitem exposição à luz solar direta durante o tratamento com voriconazol e usem medidas como roupas de proteção e filtro solar com alto fator de proteção solar (FPS). Eventos adrenais: Foram relatados casos reversíveis de insuficiência adrenal em pacientes recebendo azóis, inclusive voriconazol. Foi relatada insuficiência adrenal em pacientes recebendo azóis com ou sem corticosteroides concomitantes. Em pacientes recebendo azóis sem corticosteroides, a insuficiência adrenal está relacionada à inibição direta da esteroidogênese pelos azóis. Em pacientes tomando corticosteroides, a inibição do metabolismo do CYP3A4 associada ao voriconazol pode causar excesso de corticosteroides e supressão adrenal (vide item 6. Interações Medicamentosas). A síndrome de Cushing com e sem insuficiência adrenal subsequente também foi relatada em pacientes recebendo voriconazol concomitantemente com corticosteroides. Os pacientes em tratamento a longo prazo com voriconazol e corticosteroides (incluindo corticosteroides inalados, por exemplo, budesonida) devem ser cuidadosamente monitorados quanto à disfunção do córtex adrenal durante o tratamento e quando o voriconazol é descontinuado (vide item 6. Interações Medicamentosas). Os pacientes devem ser instruídos a procurar atendimento médico imediato se desenvolverem sinais e sintomas da síndrome de Cushing ou insuficiência adrenal. Tratamento de longo prazo Os seguintes eventos adversos graves referentes ao tratamento de longo prazo com voriconazol foram relatados: Carcinoma de pele de células escamosas (CCE): em pacientes com reações cutâneas devido à fotossensibilidade e fatores de risco adicionais, carcinoma de pele de células escamosas (incluindo CCE cutâneo in situ ou doença de Bowen) e melanoma foram relatados durante terapias de longo prazo. Caso ocorram reações fototóxicas, deve-se buscar aconselhamento multidisciplinar e o paciente deve ser encaminhado a um dermatologista. A descontinuação de voriconazol deve ser considerada. Avaliações dermatológicas devem ser realizadas de forma sistemática e regular sempre que o voriconazol for continuado apesar da ocorrência de lesões relacionadas à fototoxicidade, de forma a permitir a detecção antecipada e o gerenciamento de lesões pré-malignas. Se o paciente desenvolver lesão cutânea compatível com lesões de pele pré-malignas, carcinoma de células escamosas da pele ou melanoma, a descontinuação de voriconazol deve ser considerada. Periostite não-infecciosa: periostite foi reportada em pacientes transplantados durante o tratamento de longo prazo com voriconazol. Se um paciente desenvolver dor esquelética e achados radiológicos compatíveis com periostite, voriconazol deve ser descontinuado. Uso pediátrico: a segurança e a eficácia em pacientes pediátricos com idade inferior a 2 anos ainda não foram estabelecidas (vide item 3. Características Farmacológicas – Propriedades Farmacodinâmicas). O voriconazol é indicado para pacientes pediátricos com idade superior a 2 anos de idade. A maior frequência de elevações de enzimas hepáticas foi observada na população pediátrica (vide item 9. Reações adversas). A função hepática deve ser monitorada tanto em crianças quanto em adultos. A bioequivalência oral pode ser limitada em pacientes pediátricos de 2 a 12 anos com má- absorção e com peso muito baixo para a idade. Nestes casos, a administração intravenosa de voriconazol é recomendada. A frequência das reações de fototoxicidade é mais alta na população pediátrica. Uma vez que uma evolução para CCE foi relatada, medidas rigorosas de fotoproteção são justificadas para essa população de pacientes. Em crianças com lesões de fotoenvelhecimento, como lentigo ou nevus, recomenda-se evitar exposição ao sol e acompanhamento dermatológico mesmo após a descontinuação do tratamento. everolimo (substrato da CYP3A4, substrato da P-gp): a coadministração de voriconazol com everolimo não é recomendada, pois voriconazol pode aumentar significativamente as concentrações de everolimo. Atualmente existem dados insuficientes para permitir recomendações posológicas nesta situação (vide item 6. Interações Medicamentosas). fluconazol (inibidor da CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4): a coadministração de voriconazol oral e fluconazol oral resultou em um aumento significativo na C máx e na AUC de voriconazol em sujeitos sadios. A redução da dose e/ou da frequência de voriconazol e de fluconazol que poderia eliminar este efeito não foi estabelecida. Recomenda-se a monitoração de eventos adversos associados com voriconazol se voriconazol for utilizado em seguida a fluconazol (vide item 6. Interações Medicamentosas). efavirenz (indutora do CYP450, inibidor e substrato do CYP3A4): quando voriconazol é coadministrado com efavirenz a dose de voriconazol deve ser aumentada para 400 mg a cada 12 horas e a dose de efavirenz deve ser diminuída para 300 mg a cada 24 horas (vide item 8. Posologia e Modo de Usar, item 4. Contraindicações e item 6. Interações Medicamentosas). glasdegibe (substrato do CYP3A4): espera-se que a coadministração de voriconazol aumente as concentrações plasmáticas de glasdegibe e aumente o risco de prolongamento do intervalo QTc (vide item 6. Interações Medicamentosas). Se o uso concomitante não puder ser evitado, o monitoramento frequente de ECG é recomendado. inibidores Inibidores da tirosina quinase (substrato do CYP3A4): Espera-se que a coadministração de voriconazol com inibidores da tirosina quinase metabolizados pelo CYP3A4 aumente as concentrações plasmáticas dos inibidores da tirosina quinase e o risco de reações adversas. Se a utilização concomitante não puder ser evitada, recomenda-se a redução da dose do inibidor da tirosina quinase e acompanhamento clínico próximo (vide item 6. Interações medicamentosas). fenitoína (substrato do CYP2C9 e potente indutora do CYP450): recomenda-se a monitoração cuidadosa das concentrações de fenitoína, quando esta for coadministrada com voriconazol. O uso concomitante de ambos deve ser evitado, a menos que o benefício supere o risco (vide item 6. Interações Medicamentosas). ritonavir (potente indutor CYP450, inibidor e substrato da CYP3A4): coadministração de voriconazol e baixas doses de ritonavir (100 mg a cada 12 horas) deve ser evitada a menos que uma avaliação do risco/benefício justifique o uso de voriconazol (vide item 6. Interações Medicamentosas, para doses maiores vide item 4. Contraindicações). metadona (substrato da CYP3A4): o aumento da concentração plasmática da metadona foi associado com toxicidade incluindo prolongamento do intervalo QT. É recomendado durante a coadministração o frequente monitoramento dos eventos adversos e da toxicidade da metadona. A redução da dose da metadona pode ser necessária (vide item 6. Interações Medicamentosas). Opioides de ação curta (substrato de CYP3A4): a redução na dose da alfentanila, fentanila e outros opioides de ação curta com estrutura similar a alfentanila, e metabolizados pelo CYP3A4 (p. ex. sufentanila) deve ser considerada quando coadministrado com voriconazol (vide item 6. Interações Medicamentosas). Como a meia-vida da alfentanila é prolongada em quatro vezes quando a alfentanila é coadministrada com voriconazol e em um estudo publicado independente, o uso concomitante de voriconazol com fentanila resultou em um aumento de 1,4 vezes da AUC0-∞ média de fentanila, pode ser necessária uma frequente monitoração das reações adversas associadas aos opioides (incluindo período prolongado de monitoração respiratória). Opioides de ação longa (substrato do CYP3A4): a redução na dose de oxicodona e outros opioides de ação longa metabolizados pelo CYP3A4 (p. ex. hidrocodona) deve ser considerada quando coadministrado com voriconazol. Pode ser necessária uma frequente monitoração das reações adversas associadas aos opioides (vide item 6. Interações Medicamentosas). Fertilidade, Gravidez e Lactação Gravidez Não estão disponíveis informações adequadas sobre a utilização de voriconazol em mulheres grávidas. Os estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva em altas doses (vide item 3. Características Farmacológicas – Dados de Segurança Pré-Clínicos). O risco potencial para seres humanos é desconhecido. O medicamento não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que o benefício para a mãe supere claramente o risco potencial para o feto. O voriconazol é um medicamento classificado na categoria D de risco de gravidez. Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. A paciente deve informar imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez. Mulheres com Potencial para Engravidar As mulheres com potencial para engravidar devem sempre utilizar um método contraceptivo eficaz durante o tratamento. Lactação A excreção do voriconazol no leite materno não foi investigada. A amamentação deve ser interrompida ao iniciar o tratamento com voriconazol. Fertilidade Em um estudo em animais não foi demonstrado comprometimento da fertilidade em ratos machos e fêmeas (vide item 3. Características Farmacológicas - Dados de Segurança Pré-Clínicos). Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar Máquinas O voriconazol pode causar alterações transitórias e reversíveis na visão, incluindo visão embaçada, aumento ou alteração da percepção visual e/ou fotofobia. Os pacientes devem evitar as tarefas potencialmente perigosas, tais como dirigir ou operar máquinas, enquanto estiverem apresentando estes sintomas. Os pacientes não devem dirigir à noite durante o tratamento com voriconazol.

O voriconazol é metabolizado pelas e inibe a atividade das isoenzimas do citocromo P450 CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4. Inibidores ou indutores destas isoenzimas podem aumentar ou diminuir as concentrações plasmáticas de voriconazol, respectivamente, e existe potencial do voriconazol aumentar as concentrações plasmáticas de substâncias metabolizadas por estas isoenzimas do CYP450, em particular para substâncias metabolizadas pelo CYP3A4 uma vez que o voriconazol é um forte inibidor do CYP3A4 embora o aumento na AUC seja dependente do substrato (ver Tabela de Interação abaixo). A não ser quando especificado de outro modo, estudos de interações medicamentosas foram realizados em homens adultos sadios usando administrações múltiplas até o estado de equilíbrio com voriconazol oral a 200 mg duas vezes ao dia. Estes resultados são relevantes para outras populações e vias de administração. O voriconazol deve ser administrado com cuidado em pacientes com medicação concomitante que conhecidamente prolonga o intervalo QT. Quando também houver um potencial de voriconazol aumentar as concentrações plasmáticas de substâncias metabolizadas por isoenzimas da CYP3A4 (certos anti-histamínicos, quinidina, cisaprida, pimozida pimozida, ivabradina e ivabradina), lonafarnibe), a coadministração é contraindicada (vide item 4. Contraindicações). Tabela de interação Interações entre voriconazol e outros medicamentos são relacionadas na tabela abaixo (QD = uma vez ao dia, BID = duas vezes ao dia, TID = três vezes ao dia, e ND = não determinado). A direção da seta para cada parâmetro farmacocinético é baseada no intervalo de confiança de 90% da razão da média geométrica, sendo dentro (↔), abaixo (↓) ou acima (↑) da faixa de 80-125%. O asterisco (*) indica uma interação de duas vias. AUC, AUC t e AUC 0 -∞ representam a área sob a curva de um intervalo de administração, do tempo zero até o tempo com medição detectável e do tempo zero até infinito, respectivamente. As interações na tabela são apresentadas na seguinte ordem: contraindicações, aquelas que necessitam de ajuste da dose e monitoração clínica e/ou biológica cuidadosa e finalmente aquelas que não têm interação farmacocinética significativa, mas podem ser de interesse clínico neste campo terapêutico. Os medicamentos listados na tabela são um guia e não são considerados uma lista abrangente de todos os medicamentos possíveis que estão contraindicados ou podem interagir com o voriconazol. Medicamento Interação Recomendações referentes à [mecanismo de interação] Alterações da média geométrica coadministração (%) astemizol, cisaprida, pimozida, Apesar de não estudadas, quinidina, terfenadina e concentrações plasmáticas ivabradina [substratos da aumentadas destes medicamentos Contraindicado CYP3A4] podem levar ao prolongamento do (vide item 4. Contraindicações). intervalo QTc e a ocorrências raras de Torsades de Pointes. carbamazepina e barbitúricos de Apesar de não estudados, a ação longa (incluindo, mas não carbamazepina e barbitúricos de ação Contraindicado limitado a: fenobarbital, longa podem reduzir (vide item 4. Contraindicações). mefobarbital) significativamente as concentrações [indutores potentes do CYP450] plasmáticas de voriconazol. efavirenz (um inibidor da efavirenz C ↑38% máx Uso de doses padrão de voriconazol máx transcriptase reversa não efavirenz AUC ↑44% com efavirenz 400 mg uma vez ao dia nucleosídico) voriconazol C ↓61% máx ou mais é contraindicado (vide item 4. máx [indutor do CYP450; inibidor e voriconazol AUC↓77% Contraindicações). substrato da CYP3A4] Medicamento Interação Recomendações referentes à [mecanismo de interação] Alterações da média geométrica coadministração (%) efavirenz 400 mg uma vez ao dia, coadministrado com Comparado com efavirenz 600 mg O voriconazol pode ser coadministrado voriconazol 200 mg duas vezes uma vez ao dia, com efavirenz se a dose de manutenção ao dia. efavirenz C ↔ máx de voriconazol for aumentada para 400 máx efavirenz AUC ↑17% mg duas vezes ao dia e a dose de efavirenz for reduzida para 300 mg Comparado com voriconazol 200 mg uma vez ao dia. Quando o tratamento duas vezes ao dia, com voriconazol for interrompido, a efavirenz 300 mg uma vez ao voriconazol C ↑23% máx dose inicial de efavirenz deve ser máx dia, coadministrado com voriconazol AUC ↓7% restaurada (vide item 8. Posologia e voriconazol 400 mg duas vezes Modo de Usar). ao dia* alcaloides do ergot (incluindo, Apesar de não estudado, voriconazol mas não limitado a: ergotamina pode aumentar as concentrações Contraindicado e diidroergotamina) [substratos plasmáticas de alcaloides do ergot e (vide item 4. Contraindicações). da CYP3A4] levar ao ergotismo. Medicamento Interação Recomendações referentes à [mecanismo de interação] Alterações da média geométrica coadministração (%) Embora não tenha sido estudado, é lurasidona provável que o voriconazol aumente Contraindicado (vide item 4. significativamente as concentrações Contraindicações). [substrato da CYP3A4] plasmáticas da lurasidona. Embora não tenha sido estudado, é naloxegol provável que o voriconazol aumente Contraindicado (vide item 4. [Substrato da CYP3A4] significativamente as concentrações Contraindicações). plasmáticas do naloxegol. Embora não tenha sido estudado, é finerenona provável que o voriconazol aumente Contraindicado (vide item 4. [substrato do CYP3A4] significativamente as concentrações Contraindicações). plasmáticas de finerenona. Embora não tenha sido estudado, é Contraindicado provável que o voriconazol aumente voclosporina significativamente as concentrações (vide item 4. Contraindicações). plasmáticas de voclosporina. Embora não tenha sido estudado, é Contraindicado provável que o voriconazol aumente eplerenona significativamente as concentrações (vide item 4. Contraindicações). plasmáticas de eplerenona. rifabutina [indutor potente do CYP450] voriconazol C ↓69% máx Contraindicado 300 mg uma vez ao dia voriconazol AUC↓78% (vide item 4. Contraindicações). Contraindicado 300 mg uma vez ao dia rifabutina C ↑195% máx (vide item 4. Contraindicações). (coadministrado com rifabutina AUC ↑331% Medicamento Interação Recomendações referentes à [mecanismo de interação] Alterações da média geométrica coadministração (%) (coadministrado com voriconazol 400 mg duas vezes Comparado com voriconazol 200 mg voriconazol 400 mg duas vezes ao dia)* duas vezes ao dia, ao dia)* voriconazol C ↑104% máx voriconazol AUC ↑87% rifampicina (600 mg uma vez ao voriconazol C ↓93% máx Contraindicado dia) voriconazol AUC ↓96% (vide item 4. Contraindicações). [indutor potente do CYP450] ritonavir (inibidor da protease) ritonavir C e AUC ↔ A coadministração de voriconazol e máx [indutor potente do CYP450; voriconazol C ↓66% altas doses de ritonavir (400 mg e máx inibidor e substrato da CYP3A4] voriconazol AUC ↓82% superior, duas vezes ao dia) é contraindicada (vide item 4. Dose alta (400 mg duas vezes ao Contraindicações). dia) ritonavir C ↓25% máx ritonavir AUC ↓13% voriconazol C ↓24% A coadministração de voriconazol e máx Dose baixa (100 mg duas vezes baixa dose de ritonavir (100 mg duas voriconazol AUC ↓39% ao dia)* vezes ao dia) deve ser evitada, a não ser que uma avaliação do benefício/risco Medicamento Interação Recomendações referentes à [mecanismo de interação] Alterações da média geométrica coadministração (%) do paciente justifique o uso de voriconazol. erva de São João Em um estudo independente [indutor do CYP450; indutor da publicado, voriconazol AUC ↓59% 0-∞ Pgp] Contraindicado (vide item 4. Contraindicações). 300 mg três vezes ao dia (coadministrado voriconazol 400 mg dose única) Embora não tenha sido estudado, é tolvaptana provável que o voriconazol aumente Contraindicado [substrato da CYP3A4] significativamente as concentrações (vide item 4. Contraindicações). plasmáticas de tolvaptana. Embora não tenha sido estudada, a coadministração com voriconazol provavelmente aumentará as lonafarnibe [substrato do concentrações plasmáticas de Contraindicado (vide item 4. CYP3A] lonafarnibe, o que pode aumentar o Contraindicações). risco de reações adversas graves e/ou potencialmente fatais, incluindo prolongamento do intervalo QTc. A administração concomitante de voriconazol é contraindicada no início e durante a fase de titulação da dose de venetoclax (vide item Embora não tenha sido estudado, é 4. Contraindicações). A redução venetoclax [substrato do provável que o voriconazol aumente da dose de venetoclax é CYP3A] significativamente as concentrações necessária, conforme instruído plasmáticas de venetoclax. nas informações de prescrição de venetoclax durante a dosagem diária constante; recomenda-se um monitoramento cuidadoso dos sinais de toxicidade voriconazol C ↑ 57% A redução da dose e/ou da frequência de voriconazol e de fluconazol que voriconazol C ↑ 57% fluconazol (200 mg uma vez ao máx voriconazol AUCτ ↑ 79% de voriconazol e de fluconazol que dia) poderia eliminar este efeito não foi voriconazol AUCτ ↑ 79% dia) estabelecida. [inibidor da CYP2C9, É recomendado monitoração de fluconazol C ND CYP2C19 e CYP3A4] máx eventos adversos associados a fluconazol AUCτ ND voriconazol se voriconazol for utilizado em seguida a fluconazol. fenitoína O uso concomitante de voriconazol e [substrato da CYP2C9 e indutor voriconazol C ↓ 49% fenitoína deve ser evitado, a não ser máx potente da CYP450] voriconazol AUCτ ↓ 69% que o benefício supere o risco. Recomenda-se monitoração cuidadosa 300 mg uma vez ao dia dos níveis plasmáticos da fenitoína. Medicamento Interação Recomendações referentes à [mecanismo de interação] Alterações da média geométrica coadministração (%) [inibidor da CYP2C9, fluconazol C ND estabelecida. fenitoínaC ↑ 67% A fenitoína pode ser coadministrada máx CYP2C19 e CYP3A4] fluconazol fenitoína AUCτ ND É recomendado monitoração de eventos adversos associados a ↑ 81% com voriconazol se voriconazol for utilizado em seguida a fluconazol. O uso concomitante dose de voriconazol e fenitoína deve ser evitado, a não ser fenitoína voriconazol C ↓ 49% máx que o benefício supere o risco. [substrato da CYP2C9 e indutor voriconazol AUCτ ↓ 69% Recomenda-se monitoração cuidadosa potente da CYP450] dos níveis plasmáticos da fenitoína. 300 mg uma vez ao dia A fenitoína pode ser coadministrada fenitoínaC ↑ 67% máx com voriconazol se a dose de fenitoína AUCτ ↑ 81% manutenção de voriconazol foi (coadministrado com Comparado com voriconazol 200 mg aumentada para 5 mg/kg IV duas vezes 300 voriconazol 400 mg uma vez duas vezes duas vezes ao dia Comparado com voriconazol 200 mg dia, ao dia ou de 200 mg para 400 mg oral (coadministrado com duas vezes ao dia, dia)* duas vezes ao dia (100 a 200 mg oral voriconazol 400 mg duas vezes C ↑ 34% duas vezes ao dia em pacientes com ao dia)* máx voriconazol C AUCτ ↑ 34% máx 39% menos que 40 kg) (vide item 8. voriconazol AUCτ ↑ 39% Posologia e Modo de Usar). Se a administração concomitante de letermovir voriconazol C ↓ 39% máx voriconazol com letermovir não puder [indutor da CYP2C9 e voriconazol AUC ↓ 44% 0-12 ser evitada, monitore a perda de CYP2C19] voriconazol C ↓ 51% 12 eficácia do voriconazol. Se a administração concomitante Embora não estudada, a flucloxacilina demonstrou diminuir de voriconazol com flucloxacilina flucloxacilina [indutor da significativamente não puder ser evitada, deve-se CYP450] as concentrações plasmáticas de monitorar a potencial perda de voriconazol. eficácia do voriconazol. Embora não estudado, é provável que lemborexante [substrato o voriconazol aumente as O uso concomitante de voriconazol e CYP3A4] concentrações plasmáticas de lemborexante deve ser evitado. lemborexante Embora não tenha sido estudado, é Se o uso concomitante não puder provável que o voriconazol aumente glasdegibe ser evitado, o monitoramento as concentrações plasmáticas de [substrato do CYP3A4] frequente de ECG é glasdegibe e aumente o risco de recomendado. prolongamento do intervalo QTc. Inibidores da tirosina quinase (incluindo, mas não limitado a: axitinibe, bosutinibe, Embora não tenha sido estudado, o Se o uso concomitante não puder axitinibe, bosutinibe, cabozantinibe, ceritinibe, voriconazol pode aumentar as ser evitado, é recomendada a cabozantinibe, ceritinibe, cobimetinibe, dabrafenibe, concentrações plasmáticas dos redução da dose do inibidor e cobimetinibe, dabrafenibe, dasatinibe, nilotinibe, inibidores da tirosina quinase acompanhamento clínico próximo da dasatinibe, nilotinibe, sunitinibe, metabolizados pelo CYP3A4. tirosina quinase. sunitinibe, ibrutinibe, ribociclibe) Medicamento Interação Recomendações referentes à [mecanismo de interação] Alterações da média geométrica coadministração (%) [Substratos do CYP3A4] Anticoagulantes varfarina (30 mg dose única, O aumento máximo no tempo de coadministrada com 300 mg protrombina foi de aproximadamente É recomendado monitoração duas vezes ao dia de 2 vezes É recomendado monitoração voriconazol) [substrato da cuidadosa do tempo de protrombina ou CYP2C9] voriconazol) [substrato da outros testes de anticoagulação e a dose CYP2C9] de anticoagulantes deve ser ajustada de acordo. outras cumarinas orais (- Apesar de não estudado, voriconazol acordo. incluindo, mas não limitado a: pode aumentar as concentrações femprocumona, acenocumarol) plasmáticas de cumarinas que podem Medicamento Interação Recomendações referentes à [mecanismo de interação] Alterações da média geométrica coadministração (%) causar um aumento do tempo de [substratos da CYP2C9 e da protrombina. CYP3A4] ivacaftor Embora não tenha sido estudado, é [substrato do CYP3A4] provável que o voriconazol aumente Recomenda-se a redução da dose do as concentrações plasmáticas do ivacaftor. ivacaftor com risco de aumento das reações adversas. Embora não tenha sido estudado, é provável que o voriconazol aumente eszopiclona Recomenda-se a redução da dose as [substrato do CYP3A4] de eszopiclona. concentrações plasmáticas e o efeito sedativo da eszopiclona. Benzodiazepínicos Em um estudo publicado [substratos da CYP3A4] independente, Midazolam AUC0-∞ ↑ 3,7 vezes midazolam (0,05 mg / kg IV em dose única) Em um estudo publicado independente, midazolam (dose única oral de Midazolam C ↑ 3,8 vezes máx Deve-se considerar uma redução da 7,5 mg) Midazolam AUC ↑ 10,3 vezes 0-∞ dose de benzodiazepínicos. outros benzodiazepínicos Apesar de não estudado, voriconazol (incluindo, mas não limitado a: pode aumentar as concentrações triazolam, alprazolam) plasmáticas de outros benzodiazepínicos que são metabolizados pela CYP3A4 e levar a um efeito sedativo prolongado. Imunossupressores Em um estudo independente Medicamento Interação Recomendações referentes à [mecanismo de interação] Alterações da média geométrica coadministração (%) [substratos da CYP3A4] publicado, A coadministração de voriconazol e sirolimo é contraindicada (vide item sirolimo (2 mg dose única) 4. Contraindicações). sirolimo C ↑ 6,6 vezes máx sirolimo AUC -∞ ↑ 11 vezes A coadministração de voriconazol 0 e everolimo não é recomendada everolimo Embora não tenha sido estudado, é porque se prevê que o voriconazol Embora não tenha sido estudado, é [também substrato P-gp] aumente significativamente as provável que o voriconazol aumente aumente significativamente as significativamente as concentrações concentrações de everolimo (vide plasmáticas de everolimo. item 5. Advertências e Precauções). ciclosporina (em receptores de ciclosporina C ↑ 13% Quando o tratamento com voriconazol ciclosporina C ↑ 13% máx transplante renal estáveis ciclosporina AUCτ ↑ 70% for iniciado em pacientes que já ciclosporina AUCτ ↑ 70% recebendo tratamento crônico estejam recebendo ciclosporina, de ciclosporina) recomenda-se que a dose de Medicamento Interação Recomendações referentes à [mecanismo de interação] Alterações da média geométrica coadministração (%) ciclosporina seja reduzida pela metade e que o nível de ciclosporina seja cuidadosamente monitorado. Níveis elevados de ciclosporina foram associados à nefrotoxicidade. Quando o voriconazol for tacrolimo C ↑ 117% descontinuado, os níveis de máx tacrolimo AUCt ↑ 221% ciclosporina devem ser tacrolimo (0,1 mg/kg dose cuidadosamente monitorados e a única) dose deve ser aumentada, conforme a necessidade. Quando o tratamento com voriconazol for iniciado em pacientes que já estejam recebendo tacrolimo, recomenda-se que a dose de tacrolimo seja reduzida para um terço da dose original e que o nível de tacrolimo seja cuidadosamente monitorado. Níveis elevados de tacrolimo foram associados à nefrotoxicidade. Quando o voriconazol for descontinuado, os níveis de tacrolimo devem ser cuidadosamente monitorados e a dose deve ser aumentada, conforme a necessidade. Opioides de ação longa A redução da dose de oxicodona e [substratos da CYP3A4] outros opioides de ação longa Medicamento Interação Recomendações referentes à [mecanismo de interação] Alterações da média geométrica coadministração (%) metabolizados pela CYP3A4 (p.ex. oxicodona (10 mg dose única) Em um estudo independente hidrocodona) deve ser considerada. publicado, Pode ser necessária monitoração oxicodona C ↑1,7 vezes frequente de eventos adversos máx oxicodona AUC ↑3,6 vezes associados com opioides. 0-∞ metadona (32-100 mg uma vez R-metadona (ativa) C ↑31% É recomendado o monitoramento máx ao dia) R-metadona (ativa) AUC ↑47% frequente de eventos adversos e S-metadona C ↑65% toxicidade relacionada à metadona, máx [substrato da CYP3A4] S-metadona AUC ↑103% incluindo prolongamento do intervalo QT. Pode ser necessária redução da dose de metadona. Anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) Recomenda-se frequente [substratos da CYP2C9] monitoramento de eventos adversos e S-ibuprofeno C ↑20% máx toxicidade relacionada aos AINEs. máx ibuprofeno (400 mg dose única) S-ibuprofeno AUC ↑100% 0-∞ Pode ser necessária redução da dose de 0-∞ AINEs. diclofenaco C ↑114% máx Medicamento Interação Recomendações referentes à [mecanismo de interação] Alterações da média geométrica coadministração (%) diclofenaco (50 mg dose única) diclofenaco AUC ↑78% 0-∞ omeprazol (40 mg uma vez ao omeprazol C ↑116% Não é recomendado ajuste de dose de máx dia)* omeprazol AUC ↑280% voriconazol. [inibidor da CYP2C19; voriconazol C ↑15% Ao iniciar voriconazol em pacientes máx substrato da CYP2C19 e da voriconazol AUC ↑41% que já estejam recebendo omeprazol CYP3A4] em doses de 40 mg ou mais, Outros inibidores da bomba de prótons recomenda-se que a dose de omeprazol que são substratos da CYP2C19 seja reduzida à metade. também podem ser inibidos por voriconazol o que pode resultar em aumento das concentrações plasmáticas destes produtos. Contraceptivos orais* etinilestradiol C ↑36% máx etinilestradiol AUC ↑61% Recomenda-se a monitoração de [Substrato da CYP3A4; inibidor eventos adversos relacionados aos da CYP2C19] noretisterona C ↑15% máx contraceptivos orais, além daqueles noretisterona/etinilestradiol (1 noretisterona AUC ↑53% relacionados ao voriconazol. mg/0,035 mg uma vez ao dia) voriconazol C ↑14% máx voriconazol AUC ↑46% Opioides de ação curta A redução da dose de alfentanil, [substratos da CYP3A4] Em um estudo independente fentanila e outros opioides de ação publicado, curta de estrutura semelhante à alfentanila (20 g/kg dose única alfentanila e metabolizados pela com naloxona concomitante) alfentanila AUC ↑6 vezes 0-∞ CYP3A4 (p. ex. sufentanila), deve ser 0-∞ considerada. Recomenda-se fentanila (5 g/kg dose única) monitoração frequente e estendida da Medicamento Interação Recomendações referentes à [mecanismo de interação] Alterações da média geométrica coadministração (%) Em um estudo independente depressão respiratória e outros eventos publicado, adversos associados com opioides. fentanila AUC ↑1,34 vezes 0-∞ Estatinas (p.ex., lovastatina) Apesar de não estudado, voriconazol Se a administração concomitante [substratos da CYP3A4] pode aumentar as concentrações de voriconazol com estatinas plasmáticas de estatinas que são metabolizadas pelo CYP3A4 não metabolizadas pela CYP3A4 e que puder ser evitada, deve ser possam levar à rabdomiólise. considerada a redução da dose da estatina. Sulfonilureias (incluindo, mas Apesar de não estudado, voriconazol Recomenda-se monitoração cuidadosa não limitado a: tolbutamida, pode aumentar as concentrações da glicemia. Deve-se considerar glipizida, gliburida) [substratos plasmáticas de sulfonilureias e causar redução das sulfonilureias. da CYP2C9] hipoglicemia. Alcaloides da vinca (incluindo, Apesar de não estudado, voriconazol mas não limitado a: vincristina e pode aumentar as concentrações Deve-se considerar uma redução da vinblastina) [substratos da plasmáticas de alcaloides da vinca e dose dos alcaloides da vinca. CYP3A4] levar à neurotoxicidade. Outros inibidores da protease do Não estudado clinicamente. Estudos in Pode ser necessária cuidadosa HIV (incluindo, mas não vitro mostraram que o voriconazol monitoração de qualquer ocorrência de Pode ser necessária cuidadosa Medicamento Interação Recomendações referentes à [mecanismo de interação] Alterações da média geométrica coadministração (%) limitado a: saquinavir, pode inibir o metabolismo de monitoração de qualquer ocorrência toxicidade ao fármaco e/ou falta de amprenavir e nelfinavir)* inibidores da protease do HIV e o toxicidade ao fármaco e/ou falta de eficácia e ajustes da dose. [substratos e inibidores da metabolismo do voriconazol também eficácia e ajustes da dose. CYP3A4] pode ser inibido pelos inibidores da protease do HIV. Outros inibidores não Não estudado clinicamente. Estudos in nucleosídicos da transcriptase vitro mostram que o metabolismo de reversa (INNTRs) (incluindo, voriconazol pode ser inibido por Podem ser necessários cuidadosa mas não limitado a: delavirdina, INNTRs e que o voriconazol pode monitoração em relação a qualquer nevirapina)* inibir o metabolismo de INNTRs. ocorrência de toxicidade ao fármaco [substratos, inibidores da Os achados do efeito de efavirenz e/ou falta de eficácia e ajustes de dose. CYP3A4 ou indutores da sobre o voriconazol sugerem que o CYP450] metabolismo de voriconazol pode ser induzido por um INNTR. Embora não tenha sido estudado, o voriconazol pode aumentar as O ajuste da dose de tretinoína é tretinoína concentrações de tretinoína e recomendado durante o aumentar tratamento com voriconazol e [substrato do CYP3A4] o risco de reações adversas após a sua interrupção. (pseudotumor cerebral, hipercalcemia). A administração concomitante de mavacanteno voriconazol com mavacanteno pode aumentar a concentração plasmática Consulte a bula do produto aumentar a concentração plasmática [Substrato de CYP2C19, de mavacanteno para obter mais de CYP3A4 e CYP2C9] informações. mavacanteno e o risco de informações. insuficiência Medicamento Interação Recomendações referentes à [mecanismo de interação] Alterações da média geométrica coadministração (%) cardíaca. cimetidina (400 mg duas vezes voriconazol C ↑18% máx ao dia) voriconazol AUC ↑23% Sem ajuste da dose [inibidor não específico da CYP450 e eleva o pH gástrico] digoxina (0,25 mg uma vez ao digoxina C ↔ máx dia) digoxina AUC↔ Sem ajuste da dose [substrato da P-gp] indinavir (800 mg três vezes ao indinavir C ↔ máx dia) indinavir AUC↔ Sem ajuste da dose [inibidor e substrato da voriconazol C ↔ máx CYP3A4] voriconazol AUC↔ Antibióticos macrolídeos eritromicina (1 g duas vezes ao voriconazol C e AUC↔ máx dia) Sem ajuste da dose [inibidor da CYP3A4] Sem ajuste da dose azitromicina (500 mg QD) voriconazol C e AUC↔ máx Medicamento Interação Recomendações referentes à [mecanismo de interação] Alterações da média geométrica coadministração (%) O efeito de voriconazol sobre a eritromicina ou a azitromicina é desconhecido. ácido micofenólico (1 g dose ácido micofenólico C ↔ máx única) ácido micofenólico AUCt ↔ Sem ajuste da dose [substrato da UDP-glicuronil transferase] Corticosteroides prednisolona C ↑11% Sem ajuste da dose máx prednisolona (60 mg dose única) prednisolona AUC ↑34% Os pacientes em tratamento a longo 0-∞ [substrato da CYP3A4] prazo com voriconazol e corticosteroides (incluindo corticosteroides inalados, como por exemplo, budesonida) devem ser cuidadosamente monitorados quanto à disfunção do córtex adrenal durante o tratamento e quando o voriconazol é interrompido (vide item 5. Advertências e Precauções) ranitidina (150 mg duas vezes ao voriconazol C e AUC ↔ máx Sem ajuste da dose dia) [aumenta o pH gástrico]

O voriconazol pó liofilizado para solução injetável deve ser reconstituído e diluído (vide “Instruções para Administração”) antes da administração por infusão intravenosa. Não administrar por injeção em “bolus”. Recomenda-se que voriconazol, pó liofilizado para solução injetável, seja administrado a uma taxa de no máximo 3 mg/kg por hora, durante 1 a 3 horas. Necessário adquirir agulhas e equipos de infusão. Para a administração intravenosa, recomenda-se o uso de agulhas estéreis descartáveis de calibre 21G–23G, com comprimento de 25–32 mm, e equipos de infusão IV com conector Luer (6%), compatíveis com a via de administração intravenosa. A escolha final deve considerar o volume a ser administrado e o critério médico. Derivados Sanguíneos e Suplementação eletrolítica O medicamento não deve ser infundido concomitantemente com qualquer derivado sanguíneo ou qualquer infusão rápida de suplementação eletrolítica, ainda que as duas infusões estejam correndo em linhas intravenosas separadas (ou cânulas). Os distúrbios eletrolíticos tais como hipocalemia, hipomagnesemia e hipocalcemia devem ser monitorados e corrigidos, se necessário, antes do início e durante o tratamento com o voriconazol (vide item 5. Advertências e Precauções). Solução eletrolítica intravenosa (não concentrada) O medicamento pode ser infundido simultaneamente com outras soluções eletrolíticas intravenosas (não concentradas), porém deve ser infundido através de linha separada. Nutrição Parenteral Total (NPT) O medicamento pode ser infundido simultaneamente com nutrição parenteral total, porém deve ser infundido através de linha separada. Se a NTP for infundida através de cateter de múltiplo lúmen, é necessário que a NPT seja administrada utilizando-se um canal diferente daquele utilizado para o voriconazol. (vide “Incompatibilidades”). Uso em Adultos A terapia com voriconazol, por via intravenosa deve ser iniciada com o regime de dose de ataque especificado, para se obter no Dia 1, concentrações plasmáticas adequadas. O tratamento intravenoso deve continuar por pelo menos 7 dias antes da troca para a terapia oral (vide item 3. Características Farmacológicas - Propriedades Farmacodinâmicas). Uma vez que o paciente está clinicamente melhor e torna-se tolerante a medicação administrada por via oral, o comprimido de voriconazol pode ser utilizado. Devido à alta biodisponibilidade oral (96%), a troca entre a administração intravenosa e a oral é adequada, quando indicada clinicamente (vide item 3. Características Farmacológicas – Propriedades Farmacocinéticas). Informações detalhadas das recomendações de dosagem são apresentadas na tabela a seguir: Dose de Ataque Infecção Dose de Manutençãoa (nas primeiras 24 horas) Aspergilose invasivab 6 mg/kg a cada 12 horas 4 mg/kg a cada 12 horas Infecções invasivas graves por 6 mg/kg a cada 12 horas 3-4 mg/kg a cada 12 horasc Candida, inclusive candidemia não recomendado (utilizar Candidíase esofágica 6 mg/kg a cada 12 horas tratamento oral se possível) Scedosporioses e Fusarioses 6 mg/kg a cada 12 horas 4 mg/kg a cada 12 horas a. Em estudos com voluntários sadios, a dose oral de 200 mg a cada 12 horas resultou em uma exposição (AUCτ) similar à dose IV de 3 mg/kg a cada 12 horas, a dose oral de 300 mg a cada 12 horas resultou em uma exposição (AUCτ) similar à dose IV de 4 mg/kg a cada 12 horas (vide item 3. Características Farmacológicas - Propriedades Farmacocinéticas). b. Em um estudo clínico pivotal de aspergilose invasiva, a duração mediana do tratamento de voriconazol intravenoso foi de 10 dias (variação de 2 – 85 dias). A duração mediana da terapia oral de voriconazol foi de 76 dias (variação 2 – 232 dias) (vide item 3. Características Farmacológicas - Propriedades Farmacodinâmicas). c. Em estudos clínicos, pacientes com candidemia receberam como terapia inicial 3 mg/kg a cada 12 horas, enquanto pacientes com outras infecções profundas por Candida receberam 4 mg/kg como terapia de salvamento. Dose apropriada deve basear-se na gravidade e natureza da infecção. Ajuste de Dose Se os pacientes não tolerarem o tratamento de 4 mg/kg a cada 12 horas, reduzir a dose intravenosa de manutenção para o mínimo de 3 mg/kg a cada 12 horas. A fenitoína pode ser coadministrada com voriconazol, se a dose de manutenção do voriconazol for aumentada para 5 mg/kg por via intravenosa, a cada 12 horas (vide itens 5. Advertências e Precauções e 6. Interações Medicamentosas). Quando voriconazol é coadministrado com doses ajustadas de efavirenz, a dose de manutenção de voriconazol deve ser aumentada para 400 mg a cada 12 horas (vide itens 4. Contraindicações, 5. Advertências e Precauções e 6. Interações Medicamentosas). A duração do tratamento depende da resposta clínica e micológica dos pacientes. A duração do tratamento com a formulação intravenosa não deve ser superior a 6 meses (vide item 3. Características Farmacológicas – Dados de Segurança Pré-Clínicos). Uso em Pacientes Idosos Não é necessário ajuste da dose em pacientes idosos. Uso em Pacientes com Insuficiência Renal O voriconazol é hemodialisável com um clearance de 121 mL/min. Uma sessão de hemodiálise com a duração de 4 horas não remove uma quantidade de voriconazol suficiente que justifique um ajuste posológico. Baseado no levantamento bibliográfico, o que se destacou foi que hidroxipropilbetaciclodextrina tem eliminação renal, e que estudos realizados em humanos mostraram que doses intravenosas superiores a 3 gramas foram bem toleradas por todos os voluntários e estes não apresentaram alterações na função renal. Uso em Pacientes com Insuficiência Hepática Não é necessário ajuste de dose em pacientes com comprometimento hepático agudo, manifestado por elevação da função hepática detectada por testes (TGP/ALT, TGO/AST). Recomenda-se a monitoração contínua dos testes da função hepática para verificar elevações posteriores. Para pacientes com cirrose hepática de grau leve a moderado (classe A e B de Child-Pugh), em tratamento com voriconazol, recomenda-se o uso dos regimes de dose de ataque padrão, mas somente metade da dose de manutenção. O voriconazol não foi estudado em pacientes com cirrose hepática crônica grave (classe C de Child-Pugh). O voriconazol foi associado a elevações dos testes da função hepática e a sinais clínicos de lesão hepática, tal como icterícia e deve apenas ser utilizado em pacientes com insuficiência hepática grave somente quando o benefício superar o risco potencial. Os pacientes com insuficiência hepática grave devem ser cuidadosamente monitorados quanto à toxicidade do fármaco. Uso em Crianças Uso em crianças (2 a < 12 anos) e Adolescentes (12 a 14 anos e < 50kg) O regime de dose recomendado é o seguinte: Intravenosa Dose de ataque 9 mg/kg a cada 12 horas (nas primeiras 24 horas) Dose de manutenção 8 mg/kg a cada 12 horas (após as primeiras 24 horas) Nota: Baseado na análise de farmacocinética populacional em 112 pacientes pediátricos imunocomprometidos de 2 a <12 anos e 26 adolescentes imunocomprometidos de 12 a <17 anos. Recomenda-se iniciar a terapia com o regime intravenoso e, o regime oral deve ser considerado somente após uma melhora clínica significante. Foi observado que uma dose intravenosa de 8 mg/kg fornecerá uma exposição ao voriconazol aproximadamente 2 vezes maior que a dose oral de 9 mg/kg. A segurança e a eficácia em pacientes pediátricos menores de 2 anos não foram estabelecidas (vide item 3. Características Farmacológicas – Propriedades Farmacodinâmicas). Portanto, voriconazol não é recomendado para crianças com menos de 2 anos de idade. O uso em pacientes pediátricos de 2 a <12 anos com insuficiência hepática ou renal não foi estudado (vide itens 3. Características Farmacológicas – Propriedades Farmacocinéticas e 9. Reações Adversas). Uso em todos os outros Adolescentes (12 a 14 anos e ≥ 50 kg; 15 a 16 anos independente do peso corpóreo) O regime posológico de voriconazol deve ser o mesmo indicado para os adultos. Ajuste de Dose Em pacientes com resposta inadequada, a dose pode ser aumentada em intervalos de 1 mg/kg (ou intervalos de 50 mg se a dose oral máxima de 350 mg foi usada inicialmente). Se os pacientes não conseguirem tolerar o tratamento, reduzir a dose em intervalos de 1 mg/kg (ou em intervalos de 50 mg se a dose oral máxima de 350 mg foi usada inicialmente). Instruções para Administração Voriconazol, pó liofilizado para solução injetável, é apresentado em frasco-ampola para uso único e qualquer solução não utilizada deve ser descartada. O conteúdo do frasco deve ser reconstituído com 19 mL de água para injetáveis, obtendo uma solução cristalina contendo 10 mg/mL de voriconazol e um volume extraível de 20 mL. Descarte o frasco- ampola de voriconazol caso o vácuo não empurre o diluente para dentro do frasco. Antes da administração, o volume de solução reconstituída (vide tabela adiante) deve ser adicionado a um diluente de infusão compatível, recomendado a seguir, para produzir, quando apropriado, uma solução final de voriconazol equivalente a 0,5-5 mg/mL de voriconazol. Volumes Requeridos da solução reconstituída de voriconazol 10 mg/mL Volume da Solução Reconstituída de voriconazol (10 mg/mL) necessária para: Peso Corporal (kg) Dose de 3 mg/kg Dose de 4 mg/kg Dose de 6 mg/kg Dose de 8 mg/kg Dose de 9 mg/kg (número de (número de (número de (número de (número de frascos-ampola) frascos-ampola) frascos-ampola) frascos-ampola) frascos-ampola) 10 - 4,0 mL (1) - 8,0 mL (1) 9,0 mL (1) 15 - 6,0 mL (1) - 12,0 mL (1) 13,5 mL (1) 20 - 8,0 mL (1) - 16,0 mL (1) 18,0 mL (1) 25 - 10,0 mL (1) - 20,0 mL (1) 22,5 mL (2) 30 9,0 mL (1) 12 mL (1) 18 mL (1) 24,0 mL (2) 27,0 mL (2) 35 10,5 mL (1) 14 mL (1) 21 mL (2) 28,0 mL (2) 31,5 mL (2) 40 12,0 mL (1) 16 mL (1) 24 mL (2) 32,0 mL (2) 36,0 mL (2) 45 13,5 mL (1) 18 mL (1) 27 mL (2) 36,0 mL (2) 40,5 mL (3) 50 15,0 mL (1) 20 mL (1) 30 mL (2) 40,0 mL (2) 45,0 mL (3) 55 16,5 mL (1) 22 mL (2) 33 mL (2) 44,0 mL (3) 49,5 mL (3) 60 18,0 mL (1) 24 mL (2) 36 mL (2) 48,0 mL (3) 54,0 mL (3) 65 19,5 mL (1) 26 mL (2) 39 mL (2) 52,0 mL (3) 58,5 mL (3) 70 21,0 mL (2) 28 mL (2) 42 mL (3) - 75 22,5 mL (2) 30 mL (2) 45 mL (3) - 80 24,0 mL (2) 32 mL (2) 48 mL (3) - 85 25,5 mL (2) 34 mL (2) 51 mL (3) - 90 27,0 mL (2) 36 mL (2) 54 mL (3) - 95 28,5 mL (2) 38 mL (2) 57 mL (3) - 100 30,0 mL (2) 40 mL (2) 60 mL (3) - O VORICONAZOL, PÓ LIOFILIZADO PARA SOLUÇÃO INJETÁVEL, APÓS RECONSTITUIÇÃO E DILUIÇÃO, DESTINA-SE À ADMINISTRAÇÃO POR INFUSÃO INTRAVENOSA. O VORICONAZOL NÃO DEVE SER ADMINISTRADO COMO INJEÇÃO EM “BOLUS” OU INJEÇÃO INTRAMUSCULAR. RECOMENDA-SE QUE VORICONAZOL, PÓ LIOFILIZADO PARA SOLUÇÃO INJETÁVEL, SEJA ADMINISTRADO A UMA VELOCIDADE DE INFUSÃO MÁXIMA EQUIVALENTE A 3 MG/KG POR HORA, DURANTE 1 A 3 HORAS. Reconstituição: Reconstituição Preparar a solução inicial de voriconazol, pó liofilizado para solução injetável, adicionando 19 mL de água para injetáveis ao frasco com o pó com 200 mg e agitar até completa dissolução. Cada mL da solução reconstituída contém 10 mg de voriconazol. Os medicamentos para administração parenteral devem ser inspecionados visualmente quanto à presença de micropartículas antes da administração. Se houver evidência de micropartículas nos líquidos reconstituídos, a solução deve ser descartada. Diluir essa solução imediatamente antes da administração. Diluição: A solução reconstituída é compatível e pode ser diluída com as seguintes soluções: - cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%) para Infusão Intravenosa; infusão intravenosa; - ringer lactato para infusão intravenosa; - glicose 5% e ringer lactato de sódio para infusão intravenosa; - glicose 5% e cloreto de sódio a 0,45% para Infusão Intravenosa; infusão intravenosa; - glicose 5% para Infusão Intravenosa; infusão intravenosa; - cloreto de sódio 0,45% para Infusão Intravenosa; infusão intravenosa; - glicose 5% e cloreto de sódio a 0,9% para Infusão Intravenosa. infusão intravenosa. A compatibilidade de voriconazol com outros diluentes que não os descritos acima, é desconhecida. Incompatibilidades: Incompatibilidades Derivados sanguíneos e Suplementação eletrolítica O voriconazol não deve ser infundido simultaneamente com qualquer derivado sanguíneo ou qualquer infusão rápida de suplementação eletrolítica, ainda que as duas infusões estejam correndo em linhas separadas (ou cânulas). Distúrbios eletrolíticos tais como hipocalemia, hipomagnesemia e hipocalcemia devem ser corrigidas antes do início do tratamento com voriconazol (vide itens 8. Posologia e Modo de Usar e 5. Advertências e Precauções). Solução eletrolítica intravenosa (não concentrada) O voriconazol pode ser infundido simultaneamente com outras soluções eletrolíticas intravenosas (não concentradas), porém deve ser infundido através de linha separada. Nutrição Parenteral Total (NPT) O voriconazol pode ser infundido simultaneamente com nutrição parenteral total, porém deve ser infundido através de linha separada. Se a NTP for infundida através de cateter de múltiplo lúmen, é necessário que a NTP seja administrada utilizando-se um canal diferente daquele utilizado para o voriconazol. O voriconazol não deve ser diluído com infusão intravenosa de bicarbonato de sódio a 4,2%. A compatibilidade com outras concentrações é desconhecida. Este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos, exceto aqueles mencionados no item “Diluição”. NÃO ADICIONAR MEDICAÇÃO SUPLEMENTAR (EXCETO AQUELAS CITADAS NO ITEM “DILUIÇÃO”) OU UTILIZAR A MESMA LINHA INTRAVENOSA PARA ADMINISTRAÇÃO DE OUTRA MEDICAÇÃO SIMULTANEAMENTE.

O perfil de segurança do voriconazol em adultos está baseado em um banco de dados de segurança integrado composto de mais de 2000 indivíduos (1.603 pacientes adultos em estudos terapêuticos). Isto representa uma população heterogênea, abrangendo pacientes com doença hematológica maligna, pessoas vivendo com HIV com candidíase esofágica e infecções fúngicas refratárias, pacientes não neutropênicos com candidemia ou aspergilose e voluntários sadios. Os eventos adversos mais comumente relatados foram os distúrbios visuais, teste de função hepática anormal, febre, rash, vômitos, náusea, diarreia, cefaleia, edema periférico e dor abdominal. A gravidade dos eventos adversos foi geralmente de leve a moderada. Não foram observadas diferenças clinicamente significativas na análise dos dados de segurança por idade, raça ou sexo. As reações adversas pela classe de sistema de órgãos e a frequência de categoria CIOMS (Council for International Organizations of Medical Sciences) estão listadas em ordem decrescente de gravidade médica dentro de cada frequência de categoria e classe de sistema de órgãos: Frequência não conhecida Classe de Muito Incomum Raro (não pode ser Comum Sistema de Comum ≥ 1/1.000 a ≥ 1/10.000 a estimada a ≥ 1/100 a < 1/10 Órgãos ≥ 1/10 < 1/100 < 1/1.000 partir dos dados disponíveis) Infecções e colite --- sinusite --- --- infestações pseudomembranosa carcinoma de células Neoplasias escamosas benignas, malignas (incluindo e não especificadas --- --- --- --- CCE cutâneo (incluindo cistos e in situ ou pólipos) doença de Bowen)*g agranulocitosea, pancitopenia, insuficiência de Distúrbios do coagulação trombocitopeniab, medula óssea, sistema linfático e --- intravascular --- leucopenia, linfadenopatia, sangue disseminada anemia eosinofilia Distúrbios do reação --- --- hipersensibilidade reação --- Frequência não conhecida Classe de Muito Incomum Raro (não pode ser Comum Sistema de Comum ≥ 1/1.000 a ≥ 1/10.000 a estimada a ≥ 1/100 a < 1/10 Órgãos ≥ 1/10 < 1/100 < 1/1.000 partir dos dados disponíveis) sistema imune anafilactoide insuficiência Distúrbios --- --- adrenal, hipertireoidismo --- endócrinos hipotireoidismo hipoglicemia, Distúrbios do edema hipocalemia, metabolismo e --- --- --- periférico hiponatremia*, nutrição hipercalemia depressão, alucinação, Distúrbios ansiedade, --- --- --- --- psiquiátricos insônia, agitação, estado de confusão edema cerebral, encefalopatiac, síncope, tremor, encefalopatia distúrbios hipertoniae, hepática, Distúrbios do dor de extrapiramidaisd, parestesia, síndrome de --- sistema nervoso cabeça neuropatia sonolência, Guillain-Barré, periférica, ataxia, tontura nistagmo hipoestesia, disgeusia atrofia óptica, papiledemag, crise distúrbio do Distúrbios distúrbio hemorragia da oculogírica, nervo ópticof, --- visuais visualh retina diplopia, esclerite, opacidade da blefarite córnea Frequência não conhecida Classe de Muito Incomum Raro (não pode ser Comum Sistema de Comum ≥ 1/1.000 a ≥ 1/10.000 a estimada a ≥ 1/100 a < 1/10 Órgãos ≥ 1/10 < 1/100 < 1/1.000 partir dos dados disponíveis) Distúrbios do hipoacusia, ouvido e --- --- --- --- vertigem, zumbido labirinto fibrilação ventricular, extrassístole Torsades de ventricular, Pointes, arritmia taquicardia bloqueio Distúrbios supraventricular, ventricular, atrioventricular --- --- cardíacos taquicardia, prolongamento do completo, bradicardia intervalo QT bloqueio de no ramo, ritmo eletrocardiograma, nodal taquicardia supraventricular Distúrbios hipotensão, tromboflebite, --- --- --- vasculares flebite linfangite síndrome do Distúrbios desconforto respiratório, --- respiratório --- --- --- torácico e agudo, edema mediastinal pulmonar Frequência não conhecida Classe de Muito Incomum Raro (não pode ser Comum Sistema de Comum ≥ 1/1.000 a ≥ 1/10.000 a estimada a ≥ 1/100 a < 1/10 Órgãos ≥ 1/10 < 1/100 < 1/1.000 partir dos dados disponíveis) queilite, peritonite, diarreia, dispepsia, dor pancreatite, língua Distúrbios vômito, abdominal, inchada, duodenite, --- --- gastrointestinais náusea constipação, gastroenterite, gengivite glossite insuficiência teste de hepática, hepatitei, Distúrbios função icterícia, icterícia hepatomegalia, --- --- hepatobiliares hepática colestática colecistite, anormal colelitíase necrólise epidérmica lúpus tóxicag, dermatite eritematoso síndrome de angioedema, esfoliativa, cutâneo*, Distúrbios da Stevens-Johnsong, pseudoporfiria, alopecia, púrpura, reação ao pele e tecidos rash reação de eritema rash máculo- medicamento subcutâneos fotossensibilidade, multiforme, papular, com eosinofilia urticária psoríase, prurido e sintomas erupção sistêmicos* . medicamentosa, g eczema Distúrbios musculoesquelético --- dor nas costas artrite --- --- e do tecido conjuntivo Distúrbios renal insuficiência necrose tubular Distúrbios renal --- renal renal, proteinúria, --- --- e urinário renal renal, proteinúria, Frequência não conhecida Classe de Muito Incomum Raro (não pode ser Comum Sistema de Comum ≥ 1/1.000 a ≥ 1/10.000 a estimada a ≥ 1/100 a < 1/10 Órgãos ≥ 1/10 < 1/100 < 1/1.000 partir dos dados disponíveis) aguda, hematúria nefrite Distúrbios gerais e dor no peito, Reação no local da alterações no pirexia edemaj da face, infusão, sintomas --- --- local de astenia, calafrios de gripe administração ureia no sangue creatinina Testes aumentada, --- sanguínea --- --- laboratoriais colesterol elevada sanguíneo elevado *Reações adversas identificadas pós comercialização a Inclui neutropenia febril e neutropenia. b Inclui púrpura trombocitopênica imune. c Inclui encefalopatia hipóxico-isquêmica e encefalopatia metabólica. d Inclui acatisia e parkinsonismo. e Inclui rigidez de nuca e tétano. f Neurite óptica prolongada foi notificado na pós-comercialização. Vide item 5. Advertências e Precauções. g Vide item 5. Advertências e Precauções. h Vide "distúrbios visuais" no item 9. Reações adversas. i Inclui lesão hepática induzida por medicamentos, hepatite tóxica, lesão hepatocelular e hepatotoxicidade. j Inclui edema periorbital, edema de lábios e edema de boca. Distúrbios Visuais Em estudos clínicos, distúrbios visuais (incluindo visão turva, fotofobia, cloropsia, cromatopsia, daltonismo, cianopsia, distúrbio ocular, visão de halo, cegueira noturna, oscilopsia, fotopsia, escotoma cintilante, acuidade visual reduzida, brilho visual, defeito no campo visual, flocos vítreos, e xantopsia) com voriconazol foram muito comuns. Estes distúrbios visuais foram temporários e totalmente reversíveis, sendo que a maioria foi resolvida espontaneamente dentro de 60 minutos. Houve evidência de atenuação com doses repetidas de voriconazol. Os distúrbios visuais foram geralmente leves, resultando raramente em descontinuação do tratamento e não foram associados a sequelas em longo prazo. Os distúrbios visuais podem estar associados aos níveis plasmáticos e/ou doses mais elevadas. Há relatos de eventos visuais prolongados no período pós-comercialização (vide item 5. Advertências e Precauções). O mecanismo de ação é desconhecido, embora o local de ação mais provável seja dentro da retina. Num estudo realizado em voluntários sadios em que foi analisado o impacto do voriconazol sobre a função da retina, verificou-se que o voriconazol causou diminuição da amplitude das ondas do eletroretinograma (ERG). O ERG permite medir as correntes elétricas na retina. As alterações do ERG não progrediram ao longo dos 29 dias de tratamento e foram totalmente revertidas com a descontinuação do tratamento com voriconazol. O efeito em longo prazo de voriconazol (média de 169 dias; variando de 5-353 dias) na função visual foi avaliado em indivíduos com paracoccidioidomicose. O voriconazol não apresentou efeitos clinicamente relevantes na função visual conforme avaliado por testes de acuidade visual, campos visuais, cores visuais e sensibilidade de contraste. Não houve sinais de toxicidade na retina. Dezessete dos 35 pacientes tratados com voriconazol apresentaram eventos adversos visuais. Estes eventos não levaram à descontinuação do medicamento; foram geralmente leves, ocorreram durante a primeira semana de tratamento e desapareceram durante o tratamento contínuo com voriconazol. Reações Dermatológicas Reações dermatológicas foram muito comuns nos pacientes tratados com voriconazol nos estudos clínicos, porém, estes pacientes apresentavam doenças de base graves e estavam recebendo medicações múltiplas concomitantes. A gravidade da maioria dos rashes (erupções cutâneas) foi de leve à moderada. Pacientes desenvolveram reações adversas cutâneas graves, incluindo síndrome de Stevens-Johnson (incomum), necrólise epidérmica tóxica (raro), reação ao medicamento com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS) que foram relatados pós-comercialização (frequência não conhecida) e eritema multiforme (raro), durante o tratamento com voriconazol (vide item 5. Advertências e Precauções). Caso os pacientes desenvolvam rash cutâneo, eles devem ser monitorados cuidadosamente e voriconazol deve ser descontinuado se as lesões progredirem. Foram relatadas reações cutâneas de fotossensibilidade, especialmente em tratamentos de longo prazo (vide item 5. Advertências e Precauções). Reações adversas dermatológicas potencialmente relacionadas com a fototoxicidade (pseudoporfiria, queilite, e lúpus eritematoso cutâneo) também foram relatadas com voriconazol. Evitar exposição ao sol e fotoproteção são recomendados para todos os pacientes. Se ocorrer fototoxicidade, a descontinuação do voriconazol e avaliação dermatológica devem ser consideradas (vide item 5. Advertências e Precauções). Testes de Função Hepática A incidência geral de aumento das transaminases > 3 x LSN (não necessariamente compreendendo um evento adverso) no programa clínico do voriconazol foi de 18,0% (319/1.768) em indivíduos adultos e 25,8% (73/283) em pacientes pediátricos que receberam voriconazol para uso terapêutico e profilático combinados. As anormalidades nos testes de função hepática podem estar associadas ao aumento das concentrações plasmáticas e/ou doses. A maioria dos testes de função hepática anormal foi resolvida ou durante o tratamento, sem ajuste da dose, ou após um ajuste da dose, incluindo a descontinuação da terapia. O voriconazol tem sido associado com casos de toxicidade hepática grave em pacientes com outras condições graves de base. Isto inclui casos de icterícia, hepatite e insuficiência hepática que ocasionaram óbito. Uso Pediátrico A segurança de voriconazol foi analisada em 285 pacientes pediátricos com idade variando de 2 a < 12 anos, tratados com voriconazol em estudos farmacocinéticos (127 pacientes pediátricos) e em programa de uso por compaixão (158 pacientes pediátricos). O perfil das reações adversas dos 285 pacientes pediátricos foi similar ao dos adultos. Os dados pós- comercialização sugerem que pode haver maior ocorrência de reações de pele na população pediátrica quando comparada aos adultos. Houve relatos pós-comercialização de pancreatite em pacientes pediátricos. Reações Relacionadas com a Infusão Durante a infusão da formulação intravenosa do voriconazol em indivíduos sadios, ocorreram reações do tipo anafilactoide, incluindo rubor, febre, transpiração, taquicardia, opressão torácica, dispneia, desmaios, náuseas, prurido e rash cutâneo. Os sintomas surgiram imediatamente após o início da infusão (vide item 5. Advertências e Precauções). Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.