Bula do profissional: 31/07/2023 → 26/02/2024

Propriedades Farmacodinâmicas Código ATC J01CR02 Mecanismo de ação A amoxicilina + clavulanato de potássio é um antibiótico de amplo espectro que possui a propriedade de atuar contra microrganismos gram-positivos e gram-negativos, produtores ou não de betalactamases. A amoxicilina é uma penicilina semissintética com amplo espectro de ação e deriva do núcleo básico da penicilina, o ácido 6-aminopenicilânico. O ácido clavulânico é uma substância produzida pela fermentação do Streptomyces clavuligerus, que possui a propriedade especial de inativar de modo irreversível as enzimas betalactamases, permitindo, dessa forma, que os microrganismos se tornem sensíveis à rápida ação bactericida da amoxicilina. Ambos os sais possuem propriedades farmacocinéticas muito equivalentes: os níveis máximos ocorrem 1 hora após a administração oral, têm baixa ligação proteica e podem ser administrados com as refeições porque permanecem estáveis na presença do ácido clorídrico do suco gástrico. A amoxicilina + clavulanato de potássio contém como princípios ativos a amoxicilina, quimicamente D-(-)-alfa-amino- p-hidroxibenzilpenicilina, e o clavulanato de potássio, sal potássico do ácido clavulânico. O ácido clavulânico é um betalactâmico estruturalmente relacionado às penicilinas que possui a capacidade de inativar uma gama de enzimas betalactamases comumente encontradas em microrganismos resistentes às penicilinas e às cefalosporinas. Tem, em particular, boa atividade contra o plasmídeo mediador das betalactamases, clinicamente importante para a transferência de resistência à droga. A formulação da amoxicilina + ácido clavulânico protege a amoxicilina da degradação das enzimas betalactamases e estende de forma efetiva o espectro antibiótico desse fármaco por abranger muitas bactérias normalmente resistentes a esse e a outros antibióticos betalactâmicos. Assim, amoxicilina + clavulanato de potássio possui a propriedade única de antibiótico de amplo espectro e de inibidor de betalactamases. A amoxicilina é um antibiótico com largo espectro de atividade bactericida contra muitos microrganismos gram- positivos e gram-negativos. É, todavia, suscetível à degradação por betalactamases; portanto, seu espectro de atividade não inclui os organismos que produzem essas enzimas. Efeitos Farmacodinâmicos Na lista abaixo, os microrganismos foram categorizados de acordo com a sensibilidade in vitro a amoxicilina/ clavulanato. Espécies comumente sensíveis Bactérias gram-positivas: - aeróbias – Staphylococcus aureus (sensível a meticilina)*, Staphylococcus saprophyticus (sensível a meticilina), Staphylococcus coagulase-negativo (sensível a meticilina), Enterococcus faecalis, Streptococcus pyogenes*†, Bacillus anthracis, Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides, Streptococcus agalactiae*†, Streptococcus spp. (outros beta- hemolíticos)*†. - anaeróbias – Clostridium sp., Peptococcus niger, Peptostreptococcus magnus, Peptostreptococcus micros, Peptostreptococcus spp. Bactérias gram-negativas: - aeróbias – Bordetella pertussis, Haemophilus influenzae*, Haemophilus parainfluenzae, Helicobacter pylori, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Vibrio cholerae, Pasteurella multocida. - anaeróbias – Bacteroides spp. (inclusive B. fragilis), Capnocytophaga spp., Eikenella corrodens, Fusobacterium spp. (inclusive F. nucleatum), Porphyromonas spp. Prevotella spp. Outras: Borrelia burgdorferi, Leptospira ictterohaemorrhagiae, Treponema pallidum. Espécies que a resistência adquirida pode se tornar um problema Bactérias gram-negativas: Aeróbias: Escherichia coli*, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae*, Klebsiella spp., Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Proteus spp., Salmonella spp., Shigella spp. Bactérias gram-positivas: Aeróbias: Corynebacterium sp., Enterococcus faecium, Streptococcus pneumoniae*†, Streptococcus do grupo Viridans. Organismos inerentemente resistentes Bactérias gram-negativas: Aeróbias: Acinetobacter spp., Citrobacter freundii, Enterobacter spp., Hafnia alvei, Legionella pneumophila, Morganella morganii,Providencia morganii, Providencia spp., Pseudomonas spp., Serratia spp., Stenotrophomas maltophilia, Yersinia enterolitica Outras: Chlamydia pneumoniae, Chlamydia psittaci, Chlamydia spp., Coxiella burnetti, Mycoplasma spp. *a eficácia clínica de amoxicilina-ácido clavulânico foi demonstrada em estudos clínicos † microrganismos que não produzem beta-lactamase. Se um microrganismo isolado é sensível a amoxicilina, pode ser considerado sensível à amoxicilina + clavulanato de potássio. Propriedades Farmacocinéticas Absorção Os dois componentes, de amoxicilina-clavulanato, amoxicilina e ácido clavulânico são totalmente dissociados em solução aquosa em pH fisiológico. Ambos os componentes são rapidamente e bem absorvidos por administração via oral. Absorção de amoxicilina-clavulanato é otimizada quando tomado no início de uma refeição. As concentrações séricas da amoxicilina alcançadas com o uso de amoxicilina + clavulanato de potássio são similares às produzidas pela administração de dosagens equivalentes e isoladas desse fármaco. A meia-vida da amoxicilina após a administração de amoxicilina + clavulanato de potássio é de 1,3 hora e a do ácido clavulânico de 1,0 hora. São apresentados na tabela abaixo, os resultados farmacocinéticos de dois estudos separados, em que a amoxicilina- clavulanato 250/125 (375) ou 2 x 250/125 e 500/125 (625) mg em comprimidos (em comparação com os dois ativos dados separadamente) foram administrados em jejum. Média dos parâmetros farmacocinéticos Ativo Dose Cmáx Tmáx AUC T1/2 Tratamento (mg) (mg/L) (h) (mg.h/L) (h) amoxicilina amoxicilina-clavulanato 250/125mg 250 3.7 1.1 10.9 1.0 amoxicilina-clavulanato 250/125mg x 2 500 5.8 1.5 20.9 1.3 amoxicilina-clavulanato 500/125mg 500 6.5 1.5 23.2 1.3 amoxicilina 500 mg 500 6.5 1.3 19.5 1.1 clavulanato amoxicilina-clavulanato 250/125 mg 125 2.2 1.2 6.2 1.2 amoxicilina-clavulanato 500/125 mg 125 2.8 1.3 7.3 0.8 ácido clavulânico 125 mg 125 3.4 0.9 7.8 0.7 amoxicilina-clavulanato 250/125 mg x 2 250 4.1 1.3 11.8 1.0 As concentrações séricas de amoxicilina obtidas com amoxicilina-clavulanato são semelhantes àquelas produzidas pela administração oral de doses equivalentes de amoxicilina isolada. Distribuição Estudos de reprodução em animais demonstraram que tanto a amoxicilina quanto o ácido clavulânico penetram na barreira placentária. No entanto, não foi detectada nenhuma evidência de diminuição da fertilidade ou dano ao feto. Nenhum dos componentes de amoxicilina + clavulanato de potássio apresenta forte ligação proteica; o percentual de ligação proteica do ácido clavulânico é de aproximadamente 25%, enquanto o da amoxicilina é de 18%. A amoxicilina, como a maioria das penicilinas, pode ser detectada no leite materno. Com relação ao ácido clavulânico, não existem dados disponíveis a esse respeito. Traços de clavulanato também podem ser detectados. Com exceção do risco de sensibilização associado a esta excreção, não são conhecidos efeitos nocivos ao lactente. Os estudos de reprodução em animais demonstraram que tanto a amoxicilina quanto o ácido clavulânico penetram na barreira placentária. No entanto, nenhuma evidência de diminuição da fertilidade ou dano ao feto foi detectado. Não há evidências em estudos animais que os componentes do amoxicilina + clavulanato de potássio se acumulam em algum órgão. A amoxicilina distribui-se rapidamente nos tecidos e fluidos do corpo, mas não no cérebro e seus fluidos. Os resultados de experimentos que envolveram a administração do ácido clavulânico em animais sugerem que essa substância, do mesmo modo que a amoxicilina, é bem distribuída pelos tecidos corporais. Metabolismo A amoxicilina é parcialmente excretada na urina na forma de ácido penicilóico em quantidades equivalentes a 10- 25% da dose inicial. O ácido clavulânico é amplamente metabolizado em 2,5 – diidro-4-(2-hidroxietil)-5-oxo-1H-pirrol-3 ácido carboxílico e 1-amino-4-hidroxi-butan-2-ona sendo eliminado na urina e fezes. Eliminação Como com outras penicilinas, a principal via de eliminação da amoxicilina é através dos rins, enquanto que para clavulanato os mecanismos de eliminação são renais e não renais. Aproximadamente 60% a 70% de amoxicilina e 40% a 65% de ácido clavulânico são excretados sem modificações na urina durante as primeiras 6 horas após a administração de dose única de um comprimido de 500 mg ou de 10 mL de suspensão oral de 250 mg de amoxicilina + clavulanato de potássio. O uso concomitante de probenecida retarda a excreção de amoxicilina, mas não a excreção renal de ácido clavulânico (vide “Interações Medicamentosas”).

Antes de iniciar o tratamento com amoxicilina + clavulanato de potássio, deve-se fazer uma pesquisa cuidadosa sobre as reações prévias de hipersensibilidade a penicilinas e cefalosporinas ou a outros alérgenos. Houve relatos de reações de hipersensibilidade graves e ocasionalmente fatais em pacientes (incluindo reações adversas anafilactoides e cutâneas) em pacientes que recebem tratamento com penicilina (ver “Contraindicações”. “Contraindicações”). As reações de hipersensibilidade também podem progredir para a síndrome de Kounis, uma reação alérgica grave que pode resultar em infarto do miocárdio. Os sintomas destas reações podem incluir dor torácica que ocorre em associação com uma reação alérgica à amoxicilina-clavulanato. Ver Reações Adversas). amoxicilina-clavulanato (Ver “Reações Adversas”). A síndrome de enterocolite induzida por medicamentos foi relatada principalmente em crianças recebendo amoxicilina (ver Reações Adversas). “Reações Adversas”). A síndrome de enterocolite induzida por medicamentos é uma reação alérgica cujo sintoma principal é o vômito prolongado (1-4 horas após a administração do medicamento) na ausência de sintomas alérgicos na pele ou respiratórios. Outros sintomas podem incluir dor abdominal, letargia, diarreia, hipotensão ou leucocitose com neutrofilia. Em casos graves, a síndrome de enterocolite induzida por medicamentos pode evoluir para choque. Essas reações ocorrem, mais provavelmente, em indivíduos com história de hipersensibilidade à penicilina e/ou a múltiplos alérgenos (ver Contraindicações). Se houver uma reação alérgica, deve-se interromper o tratamento com alérgica ocorrer, amoxicilina + clavulanato de potássio deve ser descontinuado e instituir terapias alternativas adequadas. As reações uma terapia alternativa apropriada deve ser instituída. Reações anafiláticas graves requerem tratamento de emergência com adrenalina. Pode ser requerido também tratamento com oxigênio, Oxigênio, esteroides intravenosos (i.v) e gerenciamento manejo das vias aéreas (incluindo intubação). aéreas, incluindo intubação, podem também ser requeridos. Deve-se evitar o uso de amoxicilina + clavulanato de potássio em pacientes sob suspeita de mononucleose, uma vez que a ocorrência de erupção cutânea de aspecto morbiliforme tem sido associada à amoxicilina. (ver Contraindicações). O uso prolongado também pode, ocasionalmente, resultar em crescimento excessivo de microrganismos não sensíveis. susceptíveis. Foi relatada colite pseudomembranosa com o uso de antibióticos, que pode ter gravidade variada entre leve e risco à vida. Portanto, é importante considerar o diagnóstico de doentes que desenvolvam diarreia durante ou após o uso de antibióticos. Se ocorrer diarreia prolongada ou significativa, ou o paciente sentir cólicas abdominais, o tratamento deve ser interrompido imediatamente e a condição do paciente investigada. Em geral, a combinação amoxicilina/clavulanato é bem tolerada e apresenta a baixa toxicidade característica dos antibióticos do grupo das penicilinas. Durante terapia prolongada, recomenda-se a avaliação periódica da função renal, hepática e hematopoiética. Houve relatos raros de prolongamento anormal do tempo de protrombina (aumento da razão normalizada internacional, INR) em alguns pacientes que receberam tratamento com amoxicilina + clavulanato de potássio e anticoagulantes orais. Deve-se fazer o monitoramento apropriado em caso de prescrição concomitante de anticoagulantes. Podem ser necessários ajustes de dose de anticoagulantes orais para manter o nível desejado de anticoagulação. A amoxicilina + clavulanato de potássio deve ser usado com precaução em pacientes com evidência de insuficiência hepática. Observaram-se alterações nos testes de função hepática em alguns pacientes sob tratamento com amoxicilina + clavulanato de potássio. A significância clínica dessas mudanças é incerta, mas amoxicilina + clavulanato de potássio deve ser usada com cautela em pacientes que apresentam evidência de disfunção hepática. Houve relatos raros de Raramente se relatou icterícia colestática, que pode ser grave, mas geralmente é reversível. Os sinais e sintomas de icterícia talvez surjam tardiamente e só podem não se manifestem várias tornar aparentes até seis semanas após a interrupção do tratamento. Para os pacientes com insuficiência renal, deve-se ajustar a dosagem de acordo com o grau de disfunção (vide “Posologia e Modo de Usar”). Os relatos de cristalúria, em pacientes com diurese reduzida foram raros e ocorreram predominantemente naqueles sob terapia parenteral. Durante a administração de altas doses de amoxicilina + clavulanato de potássio, deve-se manter ingestão adequada de líquidos, para reduzir a possibilidade de cristalúria associada ao uso da amoxicilina (ver Superdose). (vide “Superdose”). A insuficiência renal não retarda a excreção do clavulanato de potássio nem da amoxicilina. Contudo, para os pacientes com insuficiência renal moderada ou grave, deve-se ajustar a dose de amoxicilina + clavulanato de potássio (vide “Posologia e Modo de Usar”). Embora a amoxicilina + clavulanato de potássio tenha a característica de baixa toxicidade do grupo dos antibióticos penicilânicos, recomenda-se, durante tratamentos prolongados, o acompanhamento periódico das funções orgânicas, inclusive renais, hepáticas e hematopoiéticas. Deve-se considerar a possibilidade de superinfecções por fungos ou bactérias durante o tratamento. Se ocorrer superinfecção (que usualmente envolve Pseudomonas ou Candida), recomenda-se descontinuar a droga e/ou instituir terapia apropriada. A amoxicilina + clavulanato de potássio comprimidos não contém sacarose, tartrazina ou quaisquer outros corantes azo. Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e de operar máquinas Não se observaram efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e de operar máquinas. Gravidez e Lactação Gravidez Estudos sobre reprodução em animais (camundongos e ratos) ratos em doses até dez vezes da dose humana) nos quais amoxicilina + clavulanato de potássio foi administrado por via oral e parenteral não demonstraram efeitos teratogênicos. Em um único estudo, feito com mulheres que haviam tido parto prematuro com ruptura precoce da bolsa amniótica, amniótica (pPROM), relatou-se que o uso profilático de amoxicilina + clavulanato de potássio pode estar associado ao aumento do risco de o neonato apresentar enterocolite necrotizante. Como ocorre com todos os medicamentos, deve-se evitar o uso de amoxicilina + clavulanato de potássio na gravidez, especialmente durante o primeiro trimestre, a menos que o médico o considere essencial. Lactação A amoxicilina + clavulanato de potássio pode ser administrado durante o período de lactação. Com exceção do risco de sensibilidade associado à excreção de pequenas quantidades da droga no leite materno, não existem efeitos nocivos para a criança. Categoria B de risco na gravidez. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. Para prevenir o desenvolvimento de bactérias resistentes, este medicamento deverá ser usado somente para o tratamento ou prevenção de infecções causadas ou fortemente suspeitas de serem causadas por microrganismos sensíveis a este medicamento.

O uso concomitante de probenecida não é recomendável. A probenecida diminui a secreção tubular renal da amoxicilina. O uso concomitante com amoxicilina + clavulanato de potássio pode resultar em aumento e prolongamento do nível de amoxicilina no sangue, mas não de ácido clavulânico. O uso de alopurinol durante o tratamento com amoxicilina aumenta consideravelmente pode aumentar a incidência probabilidade de rash em comparação ao uso isolado de amoxicilina. Não se sabe se essa potencialização do efeito reações alérgicas da amoxicilina se deve ao alopurinol ou à hiperuricemia presente nesses casos. pele. . Não há dados sobre a administração concomitante de amoxicilina + clavulanato de potássio e alopurinol. Da mesma forma que outros antibióticos, amoxicilina + clavulanato de potássio pode afetar a flora intestinal e assim reduzir a reabsorção de estrógenos. Com isso, se amoxicilina + clavulanato de potássio é usado em combinação com contraceptivos orais, estes podem ter sua eficácia reduzida. A amoxicilina + clavulanato de potássio não deve ser administrado junto com dissulfiram. Relatou-se prolongamento do tempo de sangramento e do tempo de protrombina em alguns pacientes tratados com amoxicilina + clavulanato de potássio. Assim, este medicamento deve ser usado com cautela nos pacientes sob tratamento com anticoagulantes. Há, na literatura, raros casos de aumento da INR em pacientes em uso de acenocumarol ou varfarina que recebem um ciclo de tratamento com amoxicilina. Se a coadministração for necessária, o tempo de protrombina e a INR devem ser cuidadosamente monitorados com o início ou interrupção da terapia com amoxicilina + clavulanato de potássio. Em pacientes que receberam micofenolato de mofetila, foi relatada uma redução na concentração do metabólito ativo ácido micofenólico de cerca de 50% após o início do uso de amoxicilina + ácido clavulânico por via oral. A mudança no nível pré-dose pode não representar com precisão alterações na exposição geral ao MPA. As penicilinas podem reduzir a excreção de metotrexato causando um potencial aumento na toxicidade.

Usaram-se dados de estudos clínicos feitos com grande número de pacientes para determinar a frequência das reações indesejáveis (de muito comuns a raras). A frequência de todas as outras reações indesejáveis (isto é, aquelas que ocorreram em nível menor que 1/10.000) foi determinada utilizando-se principalmente dados de pós-comercialização e se refere à taxa de relatos, e não à frequência real. Utilizou-se a seguinte convenção na classificação da frequência das reações: muito comuns (> 1/10), comuns (> 1/100 a ˂ 1/10), incomuns (> 1/1.000 a < 1/100), raras (> 1/10.000 a < 1/1.000) e muito raras (˂ 1/10.000). Reações muito comuns (> 1/10) - diarreia (em adultos) Reações comuns (> 1/100 e ˂ 1/10) - candidíase mucocutânea; - náusea e vômitos (em adultos)*; - diarreia, náusea e vômitos (em crianças)*; - vaginite. Reações incomuns (> 1/1.000 e ˂ 1/100) - vertigem; - cefaleia; - indigestão; - aumento moderado de AST e/ou ALT em pacientes tratados com antibióticos betalactâmicos, betalactâmicos**, mas a significância desse achado ainda é desconhecido**; desconhecido; - erupção cutânea, prurido e urticária. urticária (se ocorrer qualquer reação de hipersensibilidade, o tratamento deve ser descontinuado). Reações raras (> 1/10.000 e ˂ 1/1.000) - leucopenia reversível (inclusive neutropenia grave ou agranulocitose) ) e trombocitopenia; - eritema multiforme se ocorrer qualquer reação de hipersensibilidade, o tratamento deve ser descontinuado). descontinuado. Reações muito raras (< 1/10.000) - agranulocitose reversível e anemia hemolítica, prolongamento do tempo de sangramento e do tempo de protrombina; - edema angioneurótico, anafilaxia, - (Advertências anafilaxia (vide “Advertências e Precauções), Precauções”), vasculite por hipersensibilidade e doença do soro; soro e vasculite por hipersensibilidade; - hiperatividade reversível, meningite asséptica convulsões (estas podem ocorrer em pacientes com função renal prejudicada ou naqueles que tomam altas doses); - Síndrome de Kounis (ver Advertências (vide “Advertências e Precauções); Precauções”); - colite associada a antibióticos (inclusive, colite pseudomembranosa e hemorrágica) (síndrome hemorrágica),síndrome de enterocolite induzida por medicamentos (ver Advertências (vide “Advertências e Precauções); Precauções”); - língua pilosa negra; - hepatite e icterícia colestática colestática** (esses eventos também ocorreram com outras penicilinas ou cefalosporinas); - síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, dermatite bolhosa esfoliativa, exantema pustuloso generalizado agudo e reações do medicamento com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS (DRESS), exantema intertriginoso e flexural simétrico relacionado ao medicamento (SDRIFE) (síndrome de baboon) e doença de IgA linear (se ocorrer qualquer reação de hipersensibilidade, o tratamento deve ser descontinuado) - nefrite intersticial e cristalúria (ver Superdose); (vide “Superdose”); Outras reações adversas - trombocitopenia e púrpura; - ansiedade, insônia e confusão mental (relatos raros); - glossite. Se ocorrer qualquer reação dermatológica de hipersensibilidade, o tratamento deve ser descontinuado. *A náusea está comumente associada a altas dosagens orais. Se forem evidentes, as reações gastrintestinais podem ser reduzidas administrando-se a dose do produto no início das refeições. **Houve relatos de eventos hepáticos, predominantemente em homens e idosos, que podem estar associados a tratamentos prolongados. São muito raros os relatos desses eventos em crianças. Crianças e adultos: alguns sinais e sintomas de toxicidade hepática usualmente ocorrem durante o tratamento ou logo após, mas em certos casos podem não se tornar aparentes até várias semanas depois do término da terapia. São normalmente reversíveis. Os eventos hepáticos podem ser graves; em circunstâncias extremamente raras, houve relatos de mortes. Estas ocorreram quase sempre entre pacientes com doença subjacente grave ou que faziam uso de outros medicamentos com conhecido potencial para provocar efeitos hepáticos indesejáveis. Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.