Bula do profissional: 14/09/2026 → 14/09/2026

Como agente antidiabético, associado ao regime alimentar, para o tratamento de: − Diabetes mellitus tipo 2 em adultos, não dependente de insulina (diabetes da maturidade, diabetes do obeso, diabetes em adultos de peso normal), isoladamente ou complementando a ação de outros antidiabéticos (como as sulfonilureias); − Diabetes mellitus tipo 1, dependente de insulina; como complemento da insulinoterapia em casos de diabetes instável ou insulino-resistente (ver “Advertências e precauções”). − Prevenção de diabetes mellitus tipo 2 em pacientes com sobrepeso (IMC ≥ 24 kg/m2; 22 kg/m2 entre asiáticos) com pré-diabetes (IGT e/ou IFG e/ou HbA1c aumentada)  ▪ e pelo menos um fator de risco adicional (tais como hipertensão arterial, idade acima de 40 anos, dislipidemia, histórico familiar de diabetes ou histórico de diabetes gestacional) para desenvolvimento de diabetes mellitus tipo 2 evidente e  ▪ nos quais a modificação intensiva no estilo de vida (dieta rigorosa e exercícios físicos regulares) isoladamente não proporcionou controle glicêmico adequado. Também indicado na Síndrome dos Ovários Policísticos (Síndrome de Stein-Leventhal).

O estudo prospectivo randomizado “United Kingdom Prospective Diabetes Study” (UKPDS) estabeleceu os benefícios em longo prazo de um controle intensivo da glicemia em pacientes adultos com diabetes tipo 2. A análise dos resultados para pacientes com excesso de peso tratados com metformina após insucesso de uma dieta isolada revelou: − redução significativa do risco absoluto de qualquer complicação relacionada a diabetes no grupo tratado com metformina (29,8 eventos/1.000 pacientes-ano) em comparação com o grupo em dieta isolada (43,3 eventos/1.000 pacientes-ano), p= 0,0023, e em comparação aos grupos de sulfonilureia combinada e de monoterapia com insulina (40,1 eventos/1.000 pacientes-ano), p= 0,0034. − redução significativa do risco absoluto de mortalidade relacionada ao diabetes: metformina 7,5 eventos/1.000 pacientes-ano, dieta isolada 12,7 eventos/1.000 pacientes-ano, pacientes- ano, p= 0,017; − redução significativa do risco absoluto de mortalidade global: metformina 13,5 eventos / 1.000 pacientes-ano em comparação com dieta isolada 20,6 eventos/1.000 pacientes-ano (p= 0,011), e em comparação com grupos recebendo sulfonilureia combinada e monoterapia de insulina 18,9 eventos/1.000 pacientes-ano (p= 0,021); − redução significativa do risco absoluto de infarto do miocárdio: metformina 11 eventos/1.000 pacientes-ano, dieta isolada 18 eventos / 1.000 pacientes-ano (p= 0,01). Para metformina utilizada como terapia de segunda linha em combinação com sulfonilureia, os benefícios relacionados aos resultados clínicos não foram demonstrados. Em diabetes tipo 1, a combinação de metformina e insulina foi utilizada em um grupo selecionado de pacientes, mas o benefício clínico desta combinação não foi formalmente estabelecido. Referência: UK Prospective diabetes study (UKPDS) group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patient with type 2 diabetes mellitus (UKPDS 34). Lancet 1998; 52:854-865. Redução do risco ou retardo do diabetes mellitus tipo 2 O Programa de Prevenção do Diabetes (Diabetes Prevention Program/DPP) foi um estudo clínico multicêntrico controlado randomizado em adultos, visando avaliar a eficácia de uma modificação intensa de estilo de vida ou da metformina para prevenir ou retardar o desenvolvimento de diabetes mellitus tipo 2. Os participantes do DPP (n = 3.234 durante 2,8 anos) apresentavam tolerância à glicose alterada (IGT), glicemia de normalidade alta (95-125 mg/dl), IMC ≥ 24 (≥ 22 nos asiáticos) kg/m2 e alto risco de desenvolvimento de diabetes mellitus tipo 2. A mudança intensiva do estilo de vida bem como a metformina reduziram significativamente o risco de desenvolver diabetes evidente em comparação com placebo, 58% (95% IC 48-66%) e 31% (95% IC 17-43%), respectivamente. Os pacientes que mais provavelmente se beneficiaram da metformina foram aqueles abaixo de 45 anos, com um IMC igual ou acima de 35 kg/m2, valor basal de glicose 2 h de 9,6-11,0 mmol/L, HbA1C basal igual ou acima de 6,0% ou com história de diabetes gestacional. O Estudo de Resultados do Programa de Prevenção do Diabetes (Diabetes Prevention Program Outcomes Study / DPPOS) é o estudo de seguimento do DPP, que inclui mais de 87% da população original do DPP para o acompanhamento em longo prazo. Entre os participantes do DPPOS (n = 2.776), a incidência cumulativa de diabetes no ano 15 é de 62% no grupo placebo, 56% no grupo metformina e 55% no grupo de modificação intensiva de estilo de vida. As taxas brutas de diabetes são de 7,0, 5,7 e 5,2 casos por 100 pessoas-ano entre participantes dos grupos placebo, metformina e modificação intensiva de estilo de vida intensivo, respectivamente. As reduções no risco de diabetes foram de 18% (taxa de risco 0,82, IC 95% 0,72-0,93, p = 0,001) para o grupo metformina e 27% (HR 0,73; IC 95% 0,65-0,83; p <0,0001) para o grupo com modificação intensiva de estilo de vida, quando comparados com o grupo placebo. Em relação ao desfecho microvascular agregado de nefropatia, retinopatia e neuropatia, o resultado não foi significativamente diferente entre os grupos de tratamento, porém entre os participantes que não desenvolveram diabetes durante DPP/DPPOS, a prevalência do resultado microvascular agregado foi 28% menor quando comparado com aqueles que desenvolveram diabetes (taxa de risco 0,72; IC 95% 0,63-0,83; p <0,0001). Não foram disponibilizados dados prospectivos comparativos para a metformina sobre os resultados macrovasculares em pacientes com IGT e/ou IFG e/ou aumento da HbA1C. Os fatores de risco publicados para o diabetes tipo 2 incluem: antecedentes étnicos asiáticos ou negros, idade acima de 40 anos, dislipidemia, hipertensão, obesidade ou sobrepeso, idade, história familiar de diabetes de 1° grau, história de diabetes mellitus gestacional e síndrome dos ovários policísticos (SOP) (ADA, 2013; ADA, 2015; Ferrannini et al., 2014, Alberti et al, 2007). Referências: DPP (Diabetes Prevention Program Research Group). Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002;346:393-403. DPP (Diabetes Prevention Program Research Group). Effects of withdrawal from metformin on the development of diabetes in the Diabetes Prevention Program. Diabetes Care 2003a; 26:977-80. DPP (Diabetes Prevention Program Research Group). Long-term effects of lifestyle intervention or metformin on diabetes development and microvascular complications over 15- year follow-up: The Diabetes Prevention Program Outcomes Study. Lancet 2015; http:77dx.doi.org/10.1016/S2213-8587(15) 00291-0.

Propriedades farmacodinâmicas A metformina é um fármaco antidiabético da família das biguanidas com efeitos anti- hiperglicêmicos tanto na hiperglicemia basal quanto na hiperglicemia pós-prandial. A metformina não estimula a secreção de insulina, não tendo, por isso, ação hipoglicemiante. A metformina reduz a hiperinsulinemia basal e, em associação com a insulina, reduz a necessidade de insulina. A metformina pode agir através de diversos mecanismos: - A metformina reduz a produção hepática de glicose; - A metformina facilita a captação e utilização periférica da glicose, em parte pelo aumento da ação da insulina; - A metformina altera o metabolismo da glicose no intestino: a captação a partir da circulação é aumentada e a absorção a partir dos alimentos é reduzida. Mecanismos adicionais atribuídos ao intestino incluem um aumento na liberação do peptídeo semelhante ao glucagon 1 (GLP-1) e uma diminuição na reabsorção de ácidos biliares. A metformina também altera o microbiota intestinal. A metformina pode melhorar o perfil lipídico em indivíduos com hiperlipidemia. Níveis elevados do hormônio tireoestimulante (TSH) estão associados à resistência à insulina; a metformina reduz os níveis de TSH em indivíduos com hipotireoidismo. Em estudos clínicos, o uso de metformina foi associado à estabilização do peso corporal ou a uma modesta perda de peso. Alguns, mas não todos esses efeitos, ocorrem por meio da ativação da via da proteína quinase ativada por monofosfato de adenosina (AMPK) e do eixo intestino-cérebro-fígado. Propriedades farmacocinéticas Absorção: após uma dose oral de Glifage® XR 500 mg, a absorção da metformina é significativamente retardada (Tmax de 7h) em comparação com o comprimido de liberação imediata (Tmax de 2,5h). Na sequência de uma administração oral única de 1.500 mg de Glifage® XR 750 mg, uma concentração média de pico plasmático de 1.193 ng/mL é alcançada em uma média de 5h, dentro de uma faixa de 4 a 12h. Glifage® XR 750 mg mostrou-se bioequivalente ao Glifage® XR 500 mg em uma dose de 1.500 mg, com respeito ao Cmax e à AUC, em indivíduos saudáveis, alimentados e em jejum. No estado estacionário, similar àquele da formulação de liberação imediata, Cmax e AUC não são proporcionalmente aumentadas com a dose administrada. A AUC após administração oral única de 2.000 mg de metformina de liberação prolongada é similar àquela observada após administração de 1.000 mg duas vezes ao dia de metformina de liberação imediata. A variabilidade intraindividual de Cmax e AUC da metformina de liberação prolongada é comparável àquela observada com a metformina de liberação imediata. Quando dois comprimidos de metformina de liberação prolongada de 500 mg são administrados em condições de alimentação, a AUC é aumentada em aproximadamente 70% (tanto Cmax quanto Tmax são somente ligeiramente aumentados). A absorção da metformina a partir da formulação de liberação prolongada não é alterada pela composição da refeição. Nenhum acúmulo é observado após administração repetida de até 2.000 mg de metformina de liberação prolongada. Distribuição: a ligação às proteínas plasmáticas é negligenciável. A metformina é distribuída pelos eritrócitos. A concentração máxima sanguínea é mais baixa do que a concentração máxima plasmática, ocorrendo aproximadamente ao mesmo tempo. Os glóbulos vermelhos representam, provavelmente, um compartimento secundário de distribuição. O volume de distribuição médio (Vd) encontra-se na faixa 63-276 l. Metabolismo: a metformina é excretada na urina sob forma inalterada. Não foram identificados metabólicos em humanos. Eliminação: a depuração renal (clearance) da metformina é superior a 400 mL/min, o que indica que a eliminação se dá por filtração glomerular e secreção tubular. Após uma dose oral, a meia- vida meia-vida de eliminação terminal aparente é de aproximadamente 6,5 horas. Quando a função renal estiver prejudicada, a depuração renal diminui proporcionalmente à depuração da creatinina e, assim, a meia-vida de eliminação é prolongada, levando ao aumento dos níveis plasmáticos de metformina. Farmacocinética em populações especiais Estudos de interação medicamentosa Nifedipino Estudo de interação em dose única metformina-nifedipino em voluntários sadios normais demonstrou que a coadministração destes dois fármacos aumentou o Cmax e a AUC da metformina no plasma em 20% e 9% respectivamente, e aumentou a quantidade de metformina excretada na urina. Tmax e a meia-vida de metformina não foram afetadas. O nifedipino parece aumentar a absorção de metformina. A metformina acarretou efeitos mínimos sobre a farmacocinética do nifedipino. Furosemida Estudo de interação em dose única metformina-furosemida em indivíduos sadios demonstrou que os parâmetros farmacocinéticos de ambos os fármacos foram afetados pela coadministração. A furosemida aumentou o Cmax da metformina no plasma e no sangue em 22% e a AUC no sangue em 15%, sem nenhuma alteração significativa na depuração renal da metformina. Quando administrada com metformina, a furosemida apresentou Cmax e AUC respectivamente 31% e 12% menores do que quando administrada isoladamente, sendo que a meia-vida terminal foi reduzida em 32%, sem nenhuma alteração significativa na depuração renal da furosemida. Não existem informações disponíveis a respeito da interação entre metformina e furosemida quando administradas de forma crônica. Antagonistas da vitamina K Em um estudo de interação farmacocinética, a metformina aumentou a taxa de eliminação da varfarina. Fármacos catiônicos Além da interação com substratos/inibidores/indutores de OCT (ver “Interações medicamentosas”), outros fármacos catiônicos (como amilorida, digoxina, morfina, procainamida, quinidina, quinina, ranitidina, triantereno, trimetoprima ou vancomicina) que são eliminados por secreção tubular renal possuem teoricamente potencial para interagir com a metformina por meio da competição pelos sistemas comuns de transporte tubular renal. Propranolol Em voluntários sadios, as farmacocinéticas da metformina e do propranolol não foram afetadas quando em coadministração em um estudo de interação com dose única. Ibuprofeno Em voluntários sadios, as farmacocinéticas da metformina e do ibuprofeno não foram afetadas quando em coadministração em um estudo de interação com dose única. Colesevelam Colesevelam aumenta os níveis sanguíneos da metformina quando coadminitrado com metformina de liberação prolongada (aumento na AUC sem um aumento significativo no Cmax). Dados de segurança pré-clínica Dados pré-clínicos não evidenciaram nenhum risco especial em humanos, com base em estudos convencionais de segurança, farmacologia, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogênico e toxicidade na reprodução.

Acidose láctica A acidose láctica é uma complicação metabólica muito rara, porém grave (com elevada mortalidade caso não se proceda a um tratamento imediato). Fatores de risco incluem diabetes mal controlada, cetose, jejum prolongado, consumo excessivo de álcool, infecção grave, insuficiência hepática e qualquer condição associada à hipóxia (tais como insuficiência cardíaca descompensada, infarto agudo do miocárdio) ou o uso concomitante de medicamentos que possam causar acidose láctica, como os NRTIs – Nucleosídeos Inibidores da Transcriptase Reversa (ver também “Contraindicações”). A acidose láctica pode ocorrer devido à acumulação de metformina. Foram relatados casos de acidose láctica em pacientes tratados com metformina, principalmente em pessoas com diabetes com insuficiência renal aguda ou agravamento agudo da função renal. Os pacientes ou cuidadores devem ser informados sobre o risco de acidose láctica. Em situações que a função renal possa tornar-se prejudicada de forma aguda (ver também “Contraindicações”) como, por exemplo, em casos de desidratação (redução da ingestão de líquidos, febre, diarreia ou vômitos graves ou prolongados), a metformina deve ser imediata e temporariamente interrompida. Alguns medicamentos também podem comprometer a função renal de forma aguda, aumentando o risco de acidose láctica, por exemplo: anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), incluindo inibidores seletivos da ciclooxigenase-2 (COX-2), medicamentos anti-hipertensivos anti- hipertensivos como inibidores da ECA, antagonistas dos receptores de angiotensina II e diuréticos, especialmente os diuréticos de alça. A utilização desses medicamentos em combinação com metformina deve ser feita com cautela e acompanhada de monitoramento rigoroso da função renal. A acidose láctica é caracterizada por dispneia acidótica, dor abdominal e hipotermia, seguido de coma. Os seguintes sintomas não-específicos podem ser sinais de acidose láctica: cãibras musculares, distúrbios digestivos como dor abdominal e astenia grave. O diagnóstico laboratorial consiste em queda do pH sanguíneo (abaixo de 7,35), níveis plasmáticos de lactato acima de 5 mmol/L e um aumento do hiato aniônico e da relação lactato/piruvato. Caso ocorram sintomas suspeitos de acidose láctica, o paciente deve procurar imediatamente atendimento médico e descontinuar o uso de metformina. A reintrodução da metformina deve ser decidida pelo médico levando-se em conta a relação risco/benefício em bases individuais bem como a condição da função renal. Pacientes com doenças mitocondriais conhecidas ou suspeitas Em pacientes com doenças mitocondriais raras, conhecidas ou suspeitas, como a Síndrome Encefalomiopatia Mitocondrial com Acidose Láctica e Episódios Semelhantes a Acidente Vascular Cerebral (AVC) – MELAS – e a Diabetes e Surdez Herdados Maternalmente (DSHM), o uso de metformina não é recomendado devido ao risco de exacerbação da acidose láctica e complicações neurológicas, que podem levar ao agravamento da doença. Caso ocorram sinais e sintomas sugestivos da síndrome MELAS ou DSHM após a administração de metformina, o tratamento deve ser interrompido imediatamente, e uma avaliação diagnóstica urgente deve ser realizada. Função renal A taxa de filtração glomerular (TFG) deve ser monitorada antes de iniciar o tratamento e também regularmente durante o tratamento (ver “Posologia e modo de usar”). A metformina é contraindicada para pacientes com taxa de filtração glomerular < 30 mL/min e deve ser temporariamente descontinuada na presença de condições que alterem a função renal. A diminuição da função renal em pacientes idosos é frequente e assintomática. É necessária cautela especial em situações nas quais a função renal possa estar marcantemente prejudicada, como devido à desidratação (diarreia ou vômitos graves ou prolongados) ou quando se inicia tratamento com fármacos que possam comprometer a função renal agudamente (como anti- hipertensivos, diuréticos e AINEs). Nas condições agudas mencionadas, a metformina deve ser imediata e temporariamente interrompida. Nestes casos, é igualmente recomendado verificar a função renal antes de se iniciar o emprego da metformina. Função cardíaca Pacientes com insuficiência cardíaca apresentam maior risco de hipóxia e insuficiência renal. Em pacientes com insuficiência cardíaca crônica estável, metformina deve ser utilizada com monitoramento regular das funções cardíaca e renal. Para pacientes com insuficiência cardíaca instável ou aguda, metformina é contraindicada. Associação com contrastes iodados A metformina deve ser descontinuada antes ou no momento do procedimento com administração de contraste à base de iodo, e só deve ser reiniciada após pelo menos 48 horas do exame, desde que a função renal tenha sido reavaliada e verificada como estável. Cirurgia A metformina deve ser descontinuada 48 horas antes de cirurgias sob anestesia geral, raquidiana ou peridural. A terapia só pode ser reiniciada após 48 horas da cirurgia ou reinício da alimentação e desde que a função renal tenha sido reavaliada e considerada estável. Gravidez e lactação Gravidez Categoria de risco B. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. O diabetes sem controle durante a gravidez (gestacional ou permanente) é associado com aumento do risco de anomalias congênitas e mortalidade perinatal. Uma quantidade limitada de dados sobre a utilização de metformina em mulheres grávidas não indica um risco aumentado de anomalias congênitas. Estudos em animais não indicam efeitos prejudiciais à gestação, desenvolvimento embrionário ou fetal, parturição ou desenvolvimento pós-natal. Entretanto, ao planejar uma gravidez e durante o período gestacional, recomenda-se que o pré- diabetes pré-diabetes e o diabetes não sejam tratados com metformina. Em indivíduos com diabetes, a insulina deve ser utilizada para manter os níveis glicêmicos o mais próximo dos valores normais, de forma a reduzir o risco de malformações fetais associadas a níveis anormais da glicemia. Lactação Uso criterioso no aleitamento ou na doação de leite humano. O uso deste medicamento no período da lactação depende da avaliação e acompanhamento do seu médico ou cirurgião- dentista. cirurgião-dentista. A metformina é excretada no leite de ratas lactantes. A metformina é excretada no leite humano em quantidades muito pequenas. Nenhum efeito adverso foi observado em recém-nascidos recém- nascidos amamentados. No entanto, como os dados disponíveis são limitados, a amamentação não é recomendada durante o tratamento com metformina. Deve-se decidir entre interromper a lactação ou descontinuar o tratamento com metformina, levando-se em conta os benefícios do aleitamento materno, a importância do medicamento para a mãe e o risco potencial de efeitos adversos no lactente. Efeito na habilidade de dirigir e operar máquinas A metformina como monoterapia não causa hipoglicemia e, portanto, não tem efeito na habilidade de dirigir ou operar máquinas. Entretanto, pacientes devem ser alertados para o risco de hipoglicemia quando a metformina é utilizada em combinação com outro agente antidiabético (como sulfonilureias, insulina, metiglinidas). Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco Idosos: é recomendável que a dose de metformina seja ajustada com base na função renal, devido ao potencial para redução desta função em idosos. É necessária avaliação regular da função renal. Crianças e adolescentes: em função da ausência de dados, Glifage® XR não tem seu uso recomendado em crianças. Este medicamento não é indicado para menores de 17 anos. Outras precauções Todos os pacientes devem prosseguir em sua dieta, com distribuição regular de consumo de carboidratos ao longo do dia. Pacientes com excesso de peso devem continuar com dieta de restrição calórica. As análises laboratoriais habituais para controle da diabetes devem ser realizadas regularmente. A metformina, utilizada isoladamente, não causa hipoglicemia, embora se recomende precaução ao utilizá-la em associação com insulina ou outros antidiabéticos orais (ex. sulfonilureias ou meglitinidas). A metformina, em associação com a insulina, tem sido utilizada no tratamento do diabetes Tipo 1, em pacientes selecionados; os benefícios clínicos desta combinação, porém, não estão formalmente estabelecidos. Os componentes do revestimento dos comprimidos podem aparecer nas fezes, não afetando a eficácia do produto. É recomendável que os pacientes sejam avisados de que isto é normal. Recomenda-se que os níveis séricos de vitamina B12 sejam monitorados anualmente. O risco de níveis baixos de vitamina B12 se eleva com o aumento da dose de metformina, duração do tratamento e/ou em pacientes com fatores de risco conhecidos por causar deficiência de vitamina B12. A metformina reduz os níveis de hormônio tireoestimulante (TSH) em pacientes com hipotireoidismo. Esse efeito não foi observado em pacientes eutireoideanos. Recomenda- se o monitoramento regular dos níveis de TSH em pacientes com hipotireoidismo tratados com metformina B12 (ver “Reações adversas”).

Associações contraindicadas Meios de contraste iodados: o uso da metformina deve ser descontinuado 48 horas antes do exame em pacientes com depuração de creatinina abaixo de 45 mL/min ou TFGe abaixo de 45 mL/min/1,73m2 recebendo administração intravenosa de meios de contraste iodados ou depuração de creatinina abaixo de 60 mL/min ou TFGe abaixo de 60 mL/min/1,73m2 quando a administração for intra-arterial (ver “Contraindicações”). Associações a serem empregadas com cautela Medicamentos com atividade hiperglicêmica intrínseca, como glicocorticoides, tetracosactida (vias sistêmica e local), agonistas beta-2, danazol, levotiroxina, clorpromazina em altas doses de 100 mg ao dia, diuréticos: pode ser necessário um controle mais frequente da glicose sanguínea, notadamente no início do tratamento. Caso necessário, ajustar a dose de metformina durante tratamento com o outro medicamento e após sua interrupção. Diuréticos, especialmente os de alça: podem aumentar o risco de acidose láctica devido ao seu potencial para diminuir a função renal. Transportadores de cátions orgânicos (OCT): a metformina é um substrato tanto de transportadores OCT1 quanto de OCT2. A coadministração de metformina com: − Substratos/inibidores de OCT1 (como verapamil) podem reduzir a eficácia de metformina. − Indutores do OCT1 (como a rifampicina) podem aumentar a absorção gastrointestinal e a eficácia. − Substratos/inibidores de OCT2 (como cimetidina, dolutegravir, crizotinibe, olaparibe, daclatasvir, vandetanibe) podem diminuir a eliminação renal da metformina e assim levar a uma concentração aumentada de metformina no plasma. Portanto, recomenda-se cautela quando estes fármacos são coadministrados com metformina e um ajuste de dose pode ser considerado, particularmente em pacientes com insuficiência renal. Interação com álcool Aumento do risco de acidose láctica no caso de intoxicação alcoólica aguda, especialmente em situações de: jejum ou má-nutrição, insuficiência hepática. Deve-se evitar o consumo de álcool e a utilização de medicamentos contendo álcool.

Não existe regime posológico fixo para o tratamento da hiperglicemia no diabetes mellitus com a metformina ou qualquer outro agente farmacológico. A posologia da metformina deve ser individualizada, tomando como bases a eficácia e a tolerância ao produto. Não deve ser excedida a dose máxima recomendada que é de 2.550 mg. O produto deve ser administrado, via oral, de forma fracionada, junto com as refeições, iniciando-se o tratamento com doses pequenas, gradualmente aumentadas. Isto permite reduzir a ocorrência de efeitos colaterais gastrointestinais e identificar a dose mínima necessária ao controle adequado da glicemia do paciente. No início do tratamento devem-se medir os níveis plasmáticos de glicose, em jejum, para avaliar a resposta terapêutica à metformina e determinar a dose mínima eficaz para o paciente. Posteriormente, deve-se medir a hemoglobina glicosilada a cada três meses. As metas terapêuticas devem ser a redução dos níveis de glicose plasmática em jejum e de hemoglobina glicosilada, para níveis normais, ou próximos dos normais, utilizando a menor dose eficaz de metformina, isoladamente ou em combinação com outros agentes. Este medicamento não deve ser partido ou mastigado. Posologia Glifage ® Glifage® XR 500 mg A dose terapêutica inicial é de 1 comprimido uma vez ao dia no jantar, via oral. Conforme a necessidade, a dose será aumentada, a cada duas semanas, de um comprimido, até chegar ao máximo de 4 comprimidos, equivalentes a 2.000 mg de metformina (sempre no jantar). Glifage ® Glifage® XR 750 mg A dose terapêutica inicial é de 1 comprimido uma vez ao dia no jantar, via oral. Conforme a necessidade, a dose será aumentada, a cada duas semanas, de um comprimido, até chegar ao máximo de 3 comprimidos, equivalentes a 2.250 mg de metformina (sempre no jantar). Glifage ® Glifage® XR 850 mg A dose terapêutica inicial é de 1 comprimido uma vez ao dia no jantar, via oral. Conforme a necessidade, a dose será aumentada, a cada duas semanas, de um comprimido, até chegar ao máximo de 3 comprimidos, equivalentes a 2.550 mg de metformina (sempre no jantar). Glifage® XR 1 g Glifage® XR 1 g é utilizado como um tratamento de manutenção para pacientes que já tratados com 1.000 mg ou 2.000 mg de metformina. A dose máxima não deve exceder a 2 comprimidos uma vez ao dia, durante o jantar, via oral. Em pacientes que já fazem uso de metformina, a dose inicial de Glifage ® Glifage® XR deve ser equivalente à dose diária total de Glifage ® . Glifage®. Se o controle glicêmico não for alcançado com a dose máxima diária uma vez ao dia, a mesma dose pode ser considerada, mas dividida ao longo do dia de acordo com o seguinte esquema: Glifage ® Glifage® XR 500 mg – 2 comprimidos durante o café da manhã e 2 comprimidos durante o jantar Glifage ® Glifage® XR 750 mg – 1 comprimido durante o café da manhã e 2 comprimidos durante o jantar. Glifage ® Glifage® XR 850 mg – 1 comprimido durante o café da manhã e 2 comprimidos durante o jantar. Glifage® XR 1 g – 1 comprimido no café da manhã e 1 comprimido no jantar. Pacientes com diabetes do tipo 2 (não dependentes de insulina) Glifage ® Glifage® XR pode ser usado isoladamente ou em combinação com outros agentes antidiabéticos, como as sulfonilureias. Se Glifage ® Glifage® XR for usado em substituição ao tratamento com outros hipoglicemiantes orais (exceto a clorpropamida), a troca pode ser feita imediatamente. Não há necessidade de redução prévia das doses do hipoglicemiante oral, nem de intervalo de tempo entre o fim do tratamento com o hipoglicemiante oral e o início do tratamento com a metformina. Se o agente hipoglicemiante usado for a clorpropamida, na passagem para a metformina, durante duas semanas, deve-se estar atento à possibilidade de reações hipoglicêmicas, devido à retenção prolongada da clorpropamida no organismo. Pacientes com diabetes do tipo 1 (dependentes de insulina) A metformina e a insulina são utilizadas em associação, no sentido de se obter um melhor controle da glicemia. A dose inicial usual do Glifage® XR é de um comprimido de 500 mg ou 750 mg uma vez ao dia no café da manhã, enquanto que a dose de insulina deve ser ajustada com base nos valores da glicemia. Síndrome dos Ovários Policísticos (Síndrome de Stein-Leventhal) A posologia é de, usualmente, 1.000 a 1.500 mg por dia (2 ou 3 comprimidos de Glifage® XR 500 mg) em uma única tomada. Aconselha-se iniciar o tratamento com dose baixa (1 comprimido de 500 mg/dia) e aumentar gradualmente a dose (1 comprimido de 500 mg a cada semana) até atingir a posologia desejada. Monoterapia na indicação em pré-diabetes A dose inicial recomendada é 500 mg uma vez ao dia no café da manhã. Esta dose pode ser gradualmente aumentada, a critério médico, visando a manutenção dos níveis plasmáticos de glicose e/ou da HbA1C dentro do intervalo de normalidade. Recomenda-se controle regular da glicemia e também dos fatores de risco (ver “Indicações”), para avaliar se o tratamento permanece sendo necessário. Pacientes com insuficiência renal A metformina pode ser empregada em pacientes com insuficiência renal moderada estágio 3 (depuração de creatinina entre 30 e 59 mL/min ou Taxa de Filtração Glomerular estimada [TFGe] entre 30 e 59 mL/min/1,73 m2) somente na ausência de outras condições que possam aumentar o risco de acidose láctica e com os seguintes ajustes na posologia: a dose inicial recomendada é de 500 mg ou 750 mg de cloridrato de metformina XR ao dia. A dose máxima diária recomendada é de 1.000 mg. A função renal deve ser rigorosamente monitorada - a cada 3-6 meses em pacientes com depuração de creatinina entre 45 e 59 mL/min ou TFGe entre 45 e 59 mL/min/1,73m2 - e a cada 3 meses em pacientes com depuração de creatinina entre 30 e 44 mL/min ou TFGe entre 30 e 44 mL/min/1,73m2. Caso a depuração de creatinina ou a TFGe caiam para valores abaixo de 45 mL/min ou 45 mL/min/1,73m2 respectivamente, devem ser avaliados os benefícios e os riscos da continuidade do tratamento com metformina. Caso a depuração de creatinina ou a TFGe caiam para valores abaixo de 30 mL/min ou 30 mL/min/1,73m2 respectivamente, o tratamento com metformina deve ser interrompido imediatamente. Doses perdidas Não se deve dobrar a dose seguinte caso haja esquecimento de uma das doses. Deve-se tomar a próxima dose normalmente.

Podem ocorrer as reações indesejáveis descritas a seguir (as frequências são definidas em muito comuns (> 1/10); comuns (> 1/100 e < 1/10); incomuns (> 1/1.000 e < 1/100); raras (> 1/10.000 e < 1/1.000); muito raras (< 1/10.000); frequência não conhecida: não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis. Metabolismo e nutrição Comuns: deficiência de vitamina B12. Recomenda-se levar em consideração tal etiologia caso o paciente apresente-se com anemia megaloblástica (ver “Advertências e precauções”). Muito raras: acidose láctica (ver “Advertências e precauções”). Sistema nervoso central: Comuns: distúrbios do paladar. Distúrbios gastrointestinais: Muito comuns: náusea, vômito, diarreia, dor abdominal e inapetência. Estas reações ocorrem mais frequentemente durante o início do tratamento e regridem espontaneamente na maioria das vezes. Um aumento gradual da dose também pode melhorar a tolerabilidade gastrointestinal. Pele e tecido subcutâneo: Muito raras: reações cutâneas como eritema, prurido e urticária. Distúrbios hepatobiliares: Muito raros: anormalidades nos testes da função hepática ou hepatite, que regridem com descontinuação do tratamento. Investigações: Frequência não conhecida: Redução dos níveis sanguíneos do hormônio tireoestimulante (TSH) (ver “Advertências e precauções”). Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Registro: 1.0089.0340 Glifage® XR 500 mg, 750 mg, 850 mg e 1 g Registrado e produzido por: MERCK S.A. CNPJ 33.069.212/0001-84 Estrada dos Bandeirantes, 1099 Rio de Janeiro - RJ - CEP 22710-571 Indústria Brasileira. Glifage® XR 500 mg Importado e registrado por: MERCK S.A. CNPJ 33.069.212/0001-84 Estrada dos Bandeirantes, 1099 Rio de Janeiro - RJ - CEP 22710-571 Indústria Brasileira Produzido por: Merck Santé S.A.S – Semoy – França VENDA SOB PRESCRIÇÃO. Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 14/09/2026. VP: O que devo saber antes de usar este medicamento? / Quais os 10451 - 10451 - males que este comprimidos de MEDICAMENTO MEDICAMENTO medicamento pode me liberação NOVO - NOVO - Notificação causar? prolongada Notificação de 14/09/2026 de Alteração de 14/09/2026 Não se aplica VP/VPS 500 mg Alteração de Texto Texto de Bula – VPS: Características 750 mg de Bula – publicação no farmacológicas / 850 mg publicação no Bulário RDC 60/12 Advertências e 1 g Bulário RDC 60/12 precauções / Interações medicamentosas / Reações adversas 06/06/2025. 10451 - 10451 - MEDICAMENTO MEDICAMENTO NOVO - comprimidos de NOVO - Notificação Notificação de liberação 31/07/2025 0991276/25-6 de Alteração de 31/07/2025 0991276/25-6 Não se aplica VP: Composição VP Alteração de Texto prolongada Texto de Bula – de Bula – 1 g publicação no publicação no Bulário RDC 60/12 Bulário RDC 60/12 VP: Composição / O que devo saber antes de usar este medicamento? / Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento? / Como devo usar este medicamento? / Quais os males que este 10451 - 10451 - medicamento? / Quais os medicamento pode me comprimidos de MEDICAMENTO MEDICAMENTO males que este causar? / Dizeres legais liberação NOVO - NOVO - Notificação medicamento pode me prolongada Notificação de 06/06/2025 0766414/25-6 de Alteração de 06/06/2025 0766414/25-6 Não se aplica causar? VPS: Composição / Dizeres legais VP/VPS 500 mg Alteração de Texto Texto de Bula – Resultado de eficácia / 750 mg de Bula – publicação no VPS: Composição / Características 850 mg publicação no Bulário RDC 60/12 Resultado de eficácia farmacológicas / 1 g Bulário RDC 60/12 Características farmacológicas / Contraindicações / Advertências e precauções / Interações medicamentosas / Cuidados de armazenamento do medicamento / Posologia e modo de usar / Reações adversas / Dizeres legais 10451 - 10451 - VP: Onde, como e por comprimidos de MEDICAMENTO MEDICAMENTO quanto tempo posso liberação NOVO - NOVO - Notificação guardar este prolongada Notificação de 19/09/2023 0996598/23-5 de Alteração de 19/09/2023 0996598/23-5 Não se aplica medicamento? VP/VPS 500 mg Alteração de Texto Texto de Bula – VPS: Cuidados de 750 mg de Bula – publicação no armazenamento do 850 mg publicação no Bulário RDC 60/12 medicamento 1 g Bulário RDC 60/12 10451 - MEDICAMENTO 11107 RDC comprimidos de Resolução-RE nº NOVO - Notificação 73/2016 - NOVO - VPS: Cuidados de liberação 320, de 26 de 28/02/2023 0194900/23-1 de Alteração de 28/09/2022 4753057/22-0 Ampliação do armazenamento do VPS prolongada janeiro de 2023 Texto de Bula – prazo de validade medicamento 850 mg (DOU 30/01/2023) publicação no do medicamento Bulário RDC 60/12 10451 - MEDICAMENTO VP: O que devo saber NOVO - antes de usar este 10451 - Notificação de medicamento? / Quais os comprimidos de 27/08/2021 3383054/21-7 Não se aplica MEDICAMENTO Alteração de Texto males que este liberação NOVO - Notificação de Bula – medicamento pode me prolongada 27/08/2021 3383054/21-7 de Alteração de publicação no causar? VP/VPS 500 mg Texto de Bula – Bulário RDC 60/12 VPS: Advertências e 750 mg publicação no precauções / Reações 850 mg Bulário RDC 60/12 adversas / Cuidados de 1 g armazenamento do medicamento 11107 RDC Resolução-RE nº 73/2016 - NOVO - 3133, de 13 de 25/05/2021 2011569/21-5 Ampliação do agosto de 2021 prazo de validade (DOU 16/08/2021) do medicamento 10451 - comprimidos de 10451 - MEDICAMENTO VP/VPS: Composição liberação MEDICAMENTO NOVO - (correção de erro de prolongada NOVO - Notificação 19/08/2020 2778286/20-7 19/08/2020 2778286/20-7 Notificação de Não se aplica digitação) VP/VPS 500 mg de Alteração de Alteração de Texto VPS: Reações adversas 750 mg Texto de Bula – de Bula – RDC (alerta VigiMed) 850 mg RDC 60/12 60/12 1 g 10451 - VP/VPS: Apresentações / Composição / Dizeres legais VP: Onde, como e por comprimidos de 10451 - quanto tempo posso liberação MEDICAMENTO 11116 RDC Resolução-RE nº 05/07/2019 0593943/19-7 MEDICAMENTO 20/11/2017 2221979/17-0 Composição / Dizeres VP/VPS liberação guardar este prolongada NOVO - Notificação 73/2016 - Novo – 596, de 07 de NOVO - Notificação legais prolongada 05/07/2019 0593943/19-7 20/11/2017 2221979/17-0 medicamento? Como VP/VPS 500 mg de Alteração de Inclusão de Nova março de 2019 VP: Onde, como e por 500 devo usar este 750 mg Texto de Bula – Concentração (DOU 11/03/2019) quanto tempo posso 750 medicamento 850 mg RDC 60/12 guardar este 850 mg medicamento? Como 1 g devo usar este medicamento VPS: Cuidados de 1 g armazenamento do medicamento / Posologia e modo de usar 10205 VP/VPS: Apresentações / Alteração Alteração Medicamento Composição Maior de Maior de Novo - Alteração VP: Onde, como e por 10451 - comprimidos de Excipiente Excipiente Maior de quanto tempo posso MEDICAMENTO Resolução-RE nº liberação 14/08/2015 0727118/15-2 Excipiente guardar este NOVO - Notificação 883, de 04 de abril prolongada 02/05/2019 0392063/19-1 medicamento? VP/VPS de Alteração de de 2019 (DOU 500 mg Ampliação Ampliação do 10218 VPS: Cuidados de Texto de Bula – 08/04/2019) 750 mg do Prazo de Prazo de Medicamento armazenamento do RDC 60/12 1 g Validade Validade Novo - Ampliação medicamento / 31/01/2017 0250314/17-0 do Prazo de Posologia e modo de usar Validade / Reações adversas VP: Para que este medicamento é indicado? Ampliação 11119 RDC Ampliação de O que devo saber antes de Uso: 73/2016 - NOVO - Uso: de usar este 10451 - 24/11/17 Ampliação de Uso 2239062/17-6 medicamento? Como comprimidos de MEDICAMENTO Resolução-RE nº devo usar este ação prolongada NOVO - Notificação Inclusão de 1449 97, de 11 de 24/01/2018 0058931/18-4 Inclusão de medicamento? VP/VPS 500 mg de Alteração de Indicação MEDICAMENTO janeiro de 2018 Indicação VPS: Indicações / 750 mg Texto de Bula – Terapêutica NOVO - Inclusão (DOU 15/01/2018) Terapêutica Resultados de eficácia / 1 g RDC 60/12 Nova no de Indicação Nova no País: Advertências e País: Terapêutica Nova 0612319/14-8 precauções / Posologia e 28/07/14 no País modo de usar VP & VPS: Dizeres legais 10451 - 10451 - MEDICAMENTO comprimidos de MEDICAMENTO NOVO - VP: O que devo saber ação prolongada NOVO - Notificação 07/07/2017 1395506/17-3 07/07/2017 1395506/17-3 Notificação de Não se aplica antes de usar este VP 500 mg de Alteração de Alteração de Texto medicamento? 750 mg Texto de Bula – de Bula – RDC 1 g RDC 60/12 60/12 10451 - 10451 - MEDICAMENTO comprimidos de MEDICAMENTO NOVO - ação prolongada NOVO - Notificação Inserção da nova 19/04/2017 0661207/17-5 19/04/2017 0661207/17-5 Notificação de Não se aplica VP/VPS 500 mg de Alteração de logomarca da empresa. Alteração de Texto 750 mg Texto de Bula – de Bula – RDC 1 g RDC 60/12 60/12 VP: Quando não devo usar este medicamento? O que devo saber antes de usar este medicamento? Como 10451 - 10451 - devo usar este MEDICAMENTO comprimidos de MEDICAMENTO medicamento? NOVO - ação prolongada NOVO - Notificação VPS: Indicações / 15/08/2016 2185106/16-9 15/08/2016 2185106/16-9 Notificação de Não se aplica VP/VPS 500 mg de Alteração de Características Alteração de Texto 750 mg Texto de Bula – farmacológicas / de Bula – RDC 1 g RDC 60/12 Contraindicações / 60/12 Advertências e precauções / Interações medicamentosas / Posologia e modo de usar / Reações adversas VP: Quando não devo usar este medicamento? / O que devo saber antes de usar esme medicamento? / Como Ofício devo usar este 10451 - 1325908163/16, 10278 - medicamento? comprimidos de MEDICAMENTO da Coordenação de VPS: Características ação prolongada NOVO - Notificação MEDICAMENTO 01/04/2016 1441279/16-9 29/04/2014 0334501/14-7 bula e farmacológicas / VP/VPS 500 mg de Alteração de NOVO - Alteração rotulagem/Anvis Contraindicações / 750 mg Texto de Bula – de Texto de Bula recebido em Advertências e 1 g RDC 60/12 precauções / Interações 03/03/2016 medicamentosas / Posologia e modo de usar / Superdose VP/VPS: Dizeres legais (Farm. Responsável) 10451 - 10451 - MEDICAMENTO comprimidos de MEDICAMENTO NOVO - Dizeres legais ação prolongada NOVO - Notificação 08/12/2014 1098712/14-6 08/12/2014 1098712/14-6 Notificação de Não se aplica (Farmacêutico VP/VPS 500 mg de Alteração de Alteração de Texto Responsável) 750 mg Texto de Bula – de Bula – RDC 1 g RDC 60/12 60/12 10451 - 10451 - MEDICAMENTO comprimidos de MEDICAMENTO NOVO - Dizeres legais ação prolongada NOVO - Notificação 17/02/2014 0121369/14-5 17/02/2014 0121369/14-5 Notificação de Não se aplica (Farmacêutico VP/VPS 500 mg de Alteração de Alteração de Texto Responsável) 750 mg Texto de Bula – de Bula – RDC 1 g RDC 60/12 60/12 10458 - 10458 - comprimidos de MEDICAMENTO MEDICAMENTO ação prolongada Não se aplica 09/04/2013 0268308/13-3 NOVO - Inclusão 09/04/2013 0268308/13-3 NOVO - Inclusão Não se aplica VP/VPS 500 mg (versão inicial) Inicial de Texto de Inicial de Texto de 750 mg Bula – RDC 60/12 Bula – RDC 60/12 1 g