Bula do profissional: 19/11/2025 → 14/09/2026

Glucovance® contém em sua formulação glibenclamida e cloridrato de metformina, dois agentes com mecanismos de ação diferentes e complementares, usados no controle glicêmico em pacientes com diabetes do tipo 2. MECANISMO DE AÇÃO A metformina é uma biguanida com efeito anti-hiperglicémico que permite reduzir a glicose plasmática basal e pós-prandial. Não estimula a secreção de insulina e, por isso, não produz hipoglicemia. A metformina pode atuar através de 3 mecanismos: 1. redução da produção de glicose hepática, por inibição da gliconeogênese e da glicogenólise; 2. no músculo, aumentando a sensibilidade à insulina, melhorando a captação e utilização de glicose periférica; 3. e retardando a absorção de glicose no intestino. A metformina estimula a síntese de glicogênio intracelular atuando ao nível da glicogênio- sintetase. A metformina aumenta a capacidade de transporte de todos os tipos de transportadores de glicose de membrana (GLUT). No ser humano, independentemente da sua ação sobre a glicemia, a metformina exerce efeitos favoráveis sobre o metabolismo lipídico. Tal efeito foi demonstrado com doses terapêuticas em ensaios clínicos controlados, a médio e a longo prazo: a metformina reduz o colesterol total, o colesterol LDL e os níveis de triglicerídeos. Até o momento, estes efeitos favoráveis no metabolismo lipídico ainda não foram demonstrados em ensaios clínicos conduzidos com a associação da metformina e glibenclamida. Níveis elevados do hormônio tireoestimulante (TSH) estão associados à resistência à insulina; a metformina reduz os níveis de TSH em indivíduos com hipotireoidismo. A glibenclamida é uma sulfonilureia de segunda geração com uma meia-vida mediana: causa uma queda acentuada da glicemia por estimulação da liberação de insulina pelo pâncreas, sendo este efeito dependente da presença de células beta funcionais nas ilhotas de Langerhans. A estimulação da secreção de insulina pela glibenclamida, em resposta à ingestão de uma refeição, tem grande importância. A administração de glibenclamida em diabéticos induz um aumento da resposta pós-prandial estimulada pela insulina. Este aumento das respostas pós-prandiais à secreção de insulina e de peptídeo-C persistem após pelo menos 6 meses de tratamento. A metformina e a glibenclamida têm mecanismos e locais de atuação diferentes, porém suas ações são complementares. A glibenclamida estimula o pâncreas a secretar insulina, enquanto a metformina reduz a resistência das células à insulina atuando a nível periférico (músculo esquelético) e na sensibilidade hepática à insulina. De acordo com o United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), estudo multicêntrico randomizado que acompanhou por cerca de 10 anos mais de 7000 pacientes submetidos a diversos tratamentos para controle do diabetes Tipo 2, a metformina reduziu, de maneira significativa, as complicações e mortalidade associadas com a doença. Estudos clínicos duplo-cegos e randomizados com Glucovance® 500 mg/2,5 mg e 500 mg/5 mg, envolvendo pacientes portadores de diabetes tipo 2 [(a) não satisfatoriamente controlados somente com dieta e exercícios, (b) não satisfatoriamente controlados com dieta, exercícios e dose máxima de uma sulfonilureia, e (c) não satisfatoriamente controlados com dieta, exercícios e dose próxima da máxima de metformina], evidenciaram o efeito aditivo sinérgico da glibenclamida e da metformina quando administradas conjuntamente, numa formulação em dose-fixa como Glucovance®: este tratamento proporcionou maiores reduções na HbA1c (hemoglobina glicosilada) FPG (glicemia de jejum) e PPG (glicemia pós-prandial), quando comparado com a administração isolada de glibenclamida e metformina . FARMACOCINÉTICA Relacionadas com a associação A biodisponibilidade da associação da metformina com a glibenclamida é semelhante à observada quando um comprimido de metformina e um comprimido de glibenclamida são tomados simultaneamente. A biodisponibilidade da metformina na associação não é alterada pela ingestão de alimentos. A biodisponibilidade da glibenclamida na associação não é alterada pela ingestão de alimentos, mas a sua velocidade de absorção aumenta. Relacionadas com a metformina Absorção: Após uma dose oral de cloridrato de metformina, T max é alcançado em 2,5 horas. A biodisponibilidade absoluta de um comprimido de 500 mg ou 850 mg de metformina é de aproximadamente 50-60% em indivíduos saudáveis. Após uma dose oral, a fração não absorvida recuperada nas fezes foi de 20-30%. Após administração oral, a absorção do cloridrato de metformina é saturável e incompleta. Presume- se que a farmacocinética da absorção do cloridrato de metformina é não-linear. Nas doses e esquemas de dosagem habituais do cloridrato de metformina, as concentrações plasmáticas no estado estacionário são atingidas no prazo de 24 a 48 horas e são geralmente inferiores a 1 μg/ml. Em estudos clínicos controlados, os níveis plasmáticos máximos do cloridrato de metformina (C max ) não excederam 4 μg/ml, mesmo com as doses máximas. Distribuição: A taxa de ligação às proteínas plasmáticas é desprezível. O cloridrato de metformina distribui- se pelos eritrócitos. O pico sanguíneo é mais baixo do que o pico plasmático e ocorrem aproximadamente ao mesmo tempo. Os glóbulos vermelhos representam, provavelmente, um compartimento secundário de distribuição. O volume de distribuição médio, Vd, situou-se entre 63 a 276 l. Metabolismo: A metformina é excretada na urina, sob a forma inalterada. Não foram identificados quaisquer metabolitos em seres humanos. Eliminação: A depuração renal do cloridrato de metformina é > 400 ml/min, o que indica que o cloridrato de metformina é eliminado por filtração glomerular e secreção tubular. Após uma dose oral, a meia-vida de eliminação terminal aparente é de aproximadamente 6,5 horas. No caso de insuficiência renal, a depuração renal diminui proporcionalmente à depuração da creatinina e, assim, a meia-vida de eliminação é prolongada, o que dá origem a níveis mais elevados de cloridrato de metformina no plasma. Relacionadas com a glibenclamida Absorção: A glibenclamida é rapidamente absorvida (> 95%) após administração oral. A concentração plasmática máxima é alcançada em aproximadamente 4 horas. Distribuição: A glibenclamida liga-se extensivamente à albumina plasmática (99%) sendo a causa de certas interações medicamentosas. Metabolismo: A glibenclamida é completamente metabolizada no fígado em dois metabolitos. A insuficiência hepatocelular diminui o metabolismo da glibenclamida e reduz significativamente sua excreção. Eliminação: A glibenclamida é excretada na forma de metabolitos por via biliar (60%) e na urina (40%), com a eliminação sendo completada após 45 a 72 horas. A sua meia-vida de eliminação terminal é de 4 a 11 horas. A excreção biliar dos metabolitos aumenta em casos de insuficiência renal, de acordo com a gravidade de insuficiência renal até uma depuração da creatinina de 30 ml/min. Assim, a eliminação da glibenclamida não é alterada em presença de insuficiência renal desde que a depuração da creatinina permaneça acima de 30 ml/min. Farmacocinética em populações especiais Insuficiência renal Não há informação disponível sobre a farmacocinética de glibenclamida em pacientes com insuficiência renal. Em pacientes com função renal diminuída (com base na depuração da creatinina), a meia-vida plasmática e sanguínea do cloridrato de metformina é prolongada e a depuração renal é diminuída em proporção com a diminuição depuração da creatinina. Insuficiência hepática Estudos farmacocinéticos não foram conduzidos em pacientes com insuficiência hepática, tanto para glibenclamida quanto para o cloridrato de metformina. Idosos Não há informações sobre a farmacocinética de glibenclamida em pacientes idosos. Dados limitados de estudos farmacocinéticos controlados com cloridrato de metformina em idosos saudáveis sugerem que a depuração plasmática total é diminuída, a meia-vida é prolongada e o C max é aumentado, em comparação com indivíduos jovens saudáveis. Esses dados sugerem que a mudança na farmacocinética do cloridrato de metformina com o envelhecimento é principalmente atribuída a uma alteração na função renal. Pediatria Não houve diferenças na farmacocinética da glibenclamida e da metformina entre pacientes pediátricos e adultos saudáveis de igual peso e gênero. Estudos de interação medicamentosa Nifedipino Estudo de interação em dose única metformina-nifedipino em voluntários sadios normais demonstrou que a coadministração destes dois fármacos aumentou o C max e a AUC da metformina no plasma em 20% e 9% respectivamente, e aumentou a quantidade de metformina excretada na urina. T max e a meia-vida de metformina não foram afetadas. O nifedipino parece aumentar a absorção de metformina. A metformina acarretou efeitos mínimos sobre a farmacocinética do nifedipino. Furosemida Estudo de interação em dose única de metformina-furosemida em indivíduos sadios demonstrou que os parâmetros farmacocinéticos de ambos os fármacos foram afetados pela coadministração. A furosemida aumentou o C max da metformina no plasma e no sangue em 22% e a AUC no sangue em 15%, sem nenhuma alteração significativa na depuração renal da metformina. Quando administrada com metformina, a furosemida apresentou C max e AUC respectivamente 31% e 12% menores do que quando administrada isoladamente, sendo que a meia-vida terminal foi reduzida em 32%, sem nenhuma alteração significativa na depuração renal da furosemida. Não existem informações disponíveis a respeito da interação entre metformina e furosemida quando administradas de forma crônica. Antagonistas da vitamina K Em um estudo de interação farmacocinética, a metformina aumentou a taxa de eliminação da varfarina. Fármacos catiônicos Além da interação com substratos/inibidores/indutores de OCT (ver “Interações medicamentosas”), outros fármacos catiônicos (como amilorida, digoxina, morfina, procainamida, quinidina, quinina, ranitidina, triantereno, trimetoprima ou vancomicina) que são eliminados por secreção tubular renal possuem teoricamente potencial para interagir com a metformina por meio da competição pelos sistemas comuns de transporte tubular renal. Propranolol Em voluntários sadios, as farmacocinéticas da metformina e do propranolol não foram afetadas quando em coadministração em um estudo de interação com dose única. Ibuprofeno Em voluntários sadios, as farmacocinéticas da metformina e do ibuprofeno não foram afetadas quando em coadministração em um estudo de interação com dose única. Ciclosporina O uso de glibenclamida com ciclosporina foi associado com um aumento significativo de 57% na concentração plasmática em estado estacionário da ciclosporina.

Acidose láctica A acidose láctica é uma complicação metabólica muito rara, porém grave (com elevada mortalidade caso não se proceda a um tratamento imediato). Fatores de risco incluem diabetes mal controlada, cetose, jejum prolongado, consumo excessivo de álcool, infecção grave, insuficiência hepática e qualquer condição associada à hipóxia (tais como insuficiência cardíaca descompensada, infarto agudo do miocárdio), ou o uso concomitante de medicamentos que possam causar acidose láctica, como os NRTIs – Nucleosídeos Inibidores da Transcriptase Reversa (ver também “Contraindicações”). A acidose láctica pode ocorrer devido à acumulação de metformina. Foram relatados casos de acidose láctica em pacientes tratados com metformina, principalmente diabéticos com insuficiência renal aguda ou agravamento agudo da função renal. Os pacientes ou cuidadores devem ser informados sobre o risco de acidose láctica. Em situações que a função renal possa tornar-se prejudicada de forma aguda (ver também “Contraindicações”) como, por exemplo, em casos de desidratação (redução da ingestão de líquidos, febre, diarreia ou vômitos graves ou prolongados), a metformina deve ser imediata e temporariamente interrompida. Alguns medicamentos também podem comprometer a função renal de forma aguda, aumentando o risco de acidose láctica, por exemplo: anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), incluindo inibidores seletivos da ciclooxigenase-2 (COX-2), medicamentos anti- hipertensivos como inibidores da ECA, antagonistas dos receptores de angiotensina II e diuréticos, especialmente os diuréticos de alça. A utilização desses medicamentos em combinação com metformina deve ser feita com cautela e acompanhada de monitoramento rigoroso da função renal. A acidose láctica é caracterizada por dispneia acidótica, dor abdominal e hipotermia, seguido de coma. Os seguintes sintomas não-específicos podem ser sinais de acidose láctica: cãibras musculares, distúrbios digestivos como dor abdominal e astenia grave. O diagnóstico laboratorial consiste em queda do pH sanguíneo (abaixo de 7,35), níveis plasmáticos de lactato acima de 5 mmol/L e um aumento do hiato aniônico e da relação lactato/piruvato. Caso ocorram sintomas suspeitos de acidose láctica, o paciente deve procurar imediatamente atendimento médico e descontinuar o uso de metformina. A reintrodução da metformina deve ser decidida pelo médico levando-se em conta a relação risco/benefício em bases individuais bem como a condição da função renal. Pacientes com doenças mitocondriais conhecidas ou suspeitas Em pacientes com doenças mitocondriais raras, conhecidas ou suspeitas, como a Síndrome Encefalomiopatia Mitocondrial com Acidose Láctica e Episódios Semelhantes a Acidente Vascular Cerebral (AVC) – MELAS – e a Diabetes e Surdez Herdados Maternalmente (DSHM), o uso de metformina não é recomendado devido ao risco de exacerbação da acidose láctica e complicações neurológicas, que podem levar ao agravamento da doença. Caso ocorram sinais e sintomas sugestivos da síndrome MELAS ou DSHM após a administração de metformina, o tratamento deve ser interrompido imediatamente, e uma avaliação diagnóstica urgente deve ser realizada. Hipoglicemia Por conter uma sulfonilureia, Glucovance® pode expor o paciente ao risco de hipoglicemia. Após o início do tratamento, uma titulação progressiva das doses pode prevenir o aparecimento de hipoglicemia. Este tratamento deve somente ser prescrito se o paciente cumprir um horário regular das refeições (incluindo desjejum). É importante que a ingestão de carboidratos seja regular, uma vez que o risco de hipoglicemia é aumentado por atraso nos horários das refeições e ingestão insuficiente ou desequilibrada de carboidratos. Hipoglicemia é mais provável de ocorrer em dietas com restrição calórica, após exercícios físicos intensos ou prolongados, ingestão de álcool ou durante administração de agentes hipoglicêmicos associados. Diagnóstico: Glucovance® é capaz de produzir hipoglicemia ou sintomas hipoglicêmicos como cefaleia, fome, náuseas, vômitos, cansaço extremo, distúrbios do sono, inquietação, agressividade, falta de concentração e de reação, depressão, confusão, dificuldade de discurso, distúrbios visuais, tremores, paralisia e parestesia, tonturas, delírios, convulsões, sonolência, perda da consciência, respiração superficial e bradicardia. Devido à contrarregulação causada pela hipoglicemia, podem ocorrer sudorese, medo, taquicardia, hipertensão, palpitações, angina e arritmia. Esses últimos sintomas podem estar ausentes quando a hipoglicemia se desenvolver lentamente, em caso de neuropatia autonômica ou quando os pacientes fazem uso de betabloqueadores, clonidina, reserpina, guanetidina ou outros simpaticomiméticos. O risco de hipoglicemia apresenta-se aumentado quando a ingestão calórica é deficiente, quando exercícios intensos não são compensados com adequada suplementação calórica, ou durante uso concomitante com outros agentes hipoglicemiantes ou álcool. Insuficiência renal ou hepática podem causar elevação dos níveis dos fármacos, tanto da glibenclamida quanto do cloridrato de metformina e a insuficiência hepática pode também diminuir a capacidade gliconeogênica, fatos que aumentam o risco de reações hipoglicêmicas. Pacientes idosos, debilitados ou mal-nutridos e aqueles com insuficiência suprarrenal ou hipofisária, ou intoxicação alcoólica, são particularmente suscetíveis a efeitos hipoglicêmicos. Pode-se ter dificuldade de reconhecer a hipoglicemia no paciente idoso e naqueles que estejam usando bloqueadores beta-adrenérgicos. A seleção adequada de pacientes e dosagem e instruções adequadas ao paciente são importantes para reduzir o risco de episódios hipoglicêmicos. Caso o paciente vivencie repetidos episódios de hipoglicemia, que sejam severos ou associados à situação, tratamentos antidiabéticos opcionais diferentes de Glucovance® devem ser levados em consideração. Controle da hipoglicemia: sintomas moderados de hipoglicemia sem perda de consciência ou manifestações neurológicas devem ser corrigidos com a ingestão imediata de açúcar. Deve-se assegurar um ajuste da dose e/ou alterações no padrão das refeições. Reações graves de hipoglicemia com coma, convulsões ou outros sinais neurológicos são também possíveis e constituem uma emergência médica que exige tratamento imediato com administração de glicose intravenosa, quando a causa é diagnosticada ou suspeita, antes da hospitalização do paciente. A cuidadosa seleção dos pacientes e das doses, bem como instruções adequadas para o paciente são importantes para reduzir o risco de episódios de hipoglicemia. Se o paciente apresentar episódios repetidos de hipoglicemia, que podem ser graves ou associados ao desconhecimento da situação, outras opções de tratamento antidiabético que não o Glucovance® devem ser levados em consideração. Fatores que favorecem a hipoglicemia: Administração concomitante de álcool, especialmente em jejum; Recusa ou incapacidade (mais particularmente em idosos) do paciente em cooperar; Desnutrição, refeições irregulares, falta de refeições, jejum ou alterações da dieta; Equilíbrio inadequado entre exercício físico e ingestão de carboidratos; Insuficiência renal, insuficiência hepática grave; Superdose com Glucovance®; Alguns distúrbios endócrinos: insuficiência da tireoide, da hipófise e das glândulas suprarrenais; Administração concomitante de certos medicamentos (ver “Interações medicamentosas”). Insuficiência renal e hepática: A farmacocinética e/ou farmacodinâmica da Glucovance® pode ser modificada em pacientes com insuficiência hepática ou renal grave. Caso hipoglicemia ocorra nesses pacientes, ela pode ser prolongada, devendo ser iniciado tratamento adequado. Função renal A taxa de filtração glomerular (TFG) deve ser monitorada antes de iniciar o tratamento e também regularmente durante o tratamento (ver “Posologia e modo de usar”). Metformina é contraindicada para pacientes com taxa de filtração glomerular < 30 mL/min e deve ser temporariamente descontinuada na presença de condições que alterem a função renal. A diminuição da função renal em pacientes idosos é frequente e assintomática. É necessária cautela especial em situações nas quais a função renal possa estar marcantemente prejudicada, como devido à desidratação (diarreia ou vômitos graves ou prolongados) ou quando se inicia tratamento com fármacos que possam comprometer a função renal agudamente (como anti- hipertensivos, diuréticos e AINEs). Nas condições agudas mencionadas, a metformina deve ser imediata e temporariamente interrompida. Nestes casos, é igualmente recomendado verificar a função renal antes de se iniciar o emprego do Glucovance®. Função cardíaca Pacientes com insuficiência cardíaca apresentam maior risco de hipóxia e insuficiência renal. Em pacientes com insuficiência cardíaca crônica estável, metformina deve ser utilizada com monitoramento regular das funções cardíaca e renal. Para pacientes com insuficiência cardíaca instável ou aguda, metformina é contraindicada. Associação com contrastes iodados Metformina deve ser descontinuada antes ou no momento do procedimento com administração de contraste à base de iodo, e só deve ser reiniciada após pelo menos 48 horas do exame, desde que a função renal tenha sido reavaliada e verificada como estável. Cirurgia Metformina deve ser descontinuada 48h antes de cirurgias sob anestesia geral, raquidiana ou peridural. A terapia só pode ser reiniciada após 48 horas da cirurgia ou reinício da alimentação e desde que a função renal tenha sido reavaliada e considerada estável. Desequilíbrio da glicemia Em caso de cirurgia ou qualquer outra causa de descompensação do diabetes, deve ser instaurada terapia temporária com insulina em substituição ao tratamento com Glucovance®. Os sintomas de hiperglicemia são aumento da frequência urinária, sede excessiva e pele seca. Ingestão de álcool Álcool é conhecido por potencializar o efeito da metformina sobre o metabolismo dos lactatos. Os pacientes, portanto, devem ser prevenidos contra o consumo de álcool, agudo ou crônico, enquanto tratados com Glucovance®. O álcool pode também aumentar o risco de hipoglicemia, devido a seu efeito sobre a atividade gliconeogênica do fígado. Testes laboratoriais Determinações periódicas da glicemia em jejum e da hemoglobina glicada (HbA 1c ) devem ser realizadas para monitorar a resposta terapêutica. Deve-se realizar o monitoramento inicial e periódico (pelo menos uma vez ao ano) dos parâmetros hematológicos (hemoglobina/hematócrito e contagem de células) e da função renal (creatinina sérica). Ainda que anemia megaloblástica seja observada raramente nos pacientes tratados com metformina, em caso de ser suspeitada deve-se excluir deficiência de vitamina B12. Efeitos sobre a capacidade de dirigir e utilizar máquinas Os pacientes devem ser alertados para os sintomas de hipoglicemia e aconselhados a ter cuidado ao dirigir ou utilizar máquinas. Outras precauções Glucovance® contém lactose; portanto, seu uso não é recomendado em pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glicose-galactose. Em pacientes com deficiência da G6PD (Glicose-6-Fosfato- Desidrogenase) o tratamento com sulfonilureias pode levar a ocorrência de anemia hemolítica. Por conter glibenclamida, que pertence à classe das sulfonilureias, Glucovance® deve ser utilizado com cautela nestes pacientes e uma alternativa sem sulfonilureia deve ser considerada. Recomenda-se que os níveis séricos de vitamina B12 sejam monitorados anualmente. O risco de níveis baixos de vitamina B12 se eleva com o aumento da dose de metformina, duração do tratamento e/ou em pacientes com fatores de risco conhecidos por causar deficiência de vitamina B12. A metformina reduz os níveis de hormônio tireoestimulante (TSH) em pacientes com hipotireoidismo. Esse efeito não foi observado em pacientes eutireoideanos. Recomenda-se o monitoramento regular dos níveis de TSH em pacientes com hipotireoidismo tratados com metformina (ver “Reações adversas”). Gravidez e lactação Gravidez Categoria de risco B. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. Os estudos em animais não demonstraram risco fetal, mas também não há estudos controlados em mulheres grávidas. Uma vez que estudos de reprodução em animais não são sempre preditivos da resposta humana, Glucovance® não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que seja absolutamente necessário. Efeitos teratogênicos Informações recentes sugerem fortemente que níveis de glicemia anormais durante a gravidez estão associados com uma alta incidência de anormalidades congênitas. Os especialistas recomendam que, durante a gravidez, deve ser usada a insulina para manter a glicemia tão próxima do normal quanto possível. Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas com Glucovance® ou com seus constituintes (metformina e glibenclamida), considerados isoladamente. Igualmente, não foram realizados estudos em animais com Glucovance®. Os dados referidos em seguida são baseados em estudos realizados com a metformina e a glibenclamida isoladamente. Glibenclamida: Foram realizados estudos sobre a reprodução em ratos e coelhos com doses até quinhentas vezes a dose humana diária máxima recomendada de 20 mg de glibenclamida, com base em comparações das áreas das superfícies corporais, que não revelaram evidências de prejuízos à fertilidade ou danos ao feto devidos à glibenclamida. Cloridrato de metformina: a metformina não foi teratogênica em ratos ou coelhos em doses até 600 mg/kg/dia. Esta dose corresponde a uma exposição de cerca de duas e seis vezes a dose humana diária máxima recomendada de 2.550 mg de metformina, respectivamente, com base em comparações das áreas das superfícies corporais. A determinação das concentrações fetais demonstrou que a placenta se constituiu numa barreira parcial à metformina. Efeitos não-teratogênicos Têm sido observados casos de hipoglicemia severa prolongada (4 a 10 dias) em recém- nascidos de mães em tratamento com sulfonilureias. Este fato tem ocorrido mais frequentemente com o uso de agentes com meias-vidas prolongadas. Conforme dito anteriormente, não se recomenda o uso de Glucovance® durante a gravidez. Entretanto, se usado, deve ser descontinuado pelo menos duas semanas antes da data provável do parto. Lactação Embora não se conheça se a glibenclamida é excretada no leite humano, algumas sulfonilureias são conhecidas por serem excretadas por esta via. Estudos em ratas lactantes mostraram que a metformina é excretada no leite e alcança níveis comparados àqueles do plasma. Estudos similares não foram conduzidos em mulheres lactantes. Glucovance® é contraindicado durante a lactação. Uma vez que existe o risco potencial de hipoglicemia no lactente, uma decisão deve ser tomada, de descontinuação da amamentação ou da administração de Glucovance®, levando em consideração a importância do medicamento para a mãe. Caso Glucovance® seja descontinuado e somente dieta seja insuficiente para controlar a glicose sanguínea, deve ser considerada a terapia insulínica. Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco Uso pediátrico Não foi estabelecida a segurança e eficácia em pacientes pediátricos. Glucovance® destina-se somente para uso em adultos. Pacientes idosos Idades de 65 anos e acima têm sido identificadas como um fator de risco para hipoglicemia em pacientes tratados com sulfonilureias. Hipoglicemia pode ser de difícil reconhecimento em idosos. Em pacientes com 65 ou mais, as doses iniciais e de manutenção da glibenclamida devem ser cuidadosamente ajustadas para reduzir o risco de hipoglicemia. O tratamento deve ser iniciado com a dose mais baixa disponível e aumentada gradualmente, se necessário. Recomenda-se que esses pacientes não sejam titulados para a dose máxima de Glucovance® a fim de evitar o risco de hipoglicemia. É necessária avaliação regular da função renal. Pacientes debilitados, e desnutridos Recomenda-se que esses pacientes não sejam titulados para a dose máxima de Glucovance® a fim de evitar o risco de hipoglicemia. Glucovance® 500 mg/2,5 mg: Atenção: Contém os corantes dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo, óxido de ferro vermelho e óxido de ferro preto. Glucovance® 500 mg/5 mg: Atenção: Contém os corantes dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo, óxido de ferro vermelho e amarelo de quinolina laca de alumínio. Atenção: Contém lactose (tipo de açúcar) abaixo de 0,25g/comprimido revestido. Este medicamento não deve ser usado por pessoas com síndrome de má-absorção de glicose- galactose.

Relacionadas com a glibenclamida Miconazol (via sistêmica ou gel oral): aumento do efeito hipoglicemiante com possível aparecimento de manifestações hipoglicêmicas, ou mesmo coma (ver “Contraindicações”). Relacionadas com a metformina Meios de contraste iodados: dependendo da função renal, Glucovance® tem que ser interrompido 48 horas antes do exame ou no momento da administração intravascular do meio de contraste iodado. (ver “Contraindicações”). ASSOCIAÇÕES NÃO RECOMENDADAS Relacionadas com sulfonilureias Álcool: Síndrome antabuse (intolerância ao álcool) tem ocorrido muito raramente após o uso concomitante de álcool e glibenclamida. A ingestão de álcool pode aumentar a ação hipoglicemiante (via inibição de reações de compensação ou retardando sua inativação metabólica), o que pode facilitar o aparecimento de coma hipoglicêmico. Evitar o consumo de álcool e medicamentos contendo álcool. Fenilbutazona (via sistêmica): aumento do efeito hipoglicemiante das sulfonilureias (deslocamento da sulfonilureias dos locais de ligação às proteínas e/ou diminuição da sua eliminação). Recomenda-se o uso de outro agente anti-inflamatório com menos interações, ou então advertir o paciente e aumentar o automonitoramento; se necessário, a dose poderá ser ajustada durante o tratamento com o anti-inflamatório e após sua interrupção. Relacionadas com a glibenclamida Bosentana: risco aumentado de hepatotoxicidade caso a bosentana seja administrada com a glibenclamida, recomendando-se que seu uso seja evitado; o efeito hipoglicêmico da glibenclamida também pode ser reduzido Relacionadas com a metformina Álcool: aumento do risco de acidose láctica no caso de intoxicação alcoólica aguda, especialmente em situações de jejum (ver “Advertências e precauções”) ou má nutrição e falência hepatocelular. Evitar o consumo de bebidas alcoólicas e de medicamentos contendo álcool. ASSOCIAÇÕES A SEREM EMPREGADAS COM CAUTELA Relacionadas com todos os agentes antidiabéticos Medicamentos com atividade hiperglicêmica intrínseca, como glicocorticoides, tetracosactida (vias sistêmica e local), agonistas beta-2, danazol, levotiroxina, clorpromazina em altas doses de 100 mg ao dia, diuréticos: pode ser necessário um controle mais frequente da glicose sanguínea, notadamente no início do tratamento. Caso necessário, ajustar a dose de Glucovance® durante tratamento com o outro medicamento e após sua interrupção. Relacionadas com a metformina Diuréticos, especialmente os de alça, podem aumentar o risco de: acidose láctica devido ao seu potencial para diminuir a função renal (além do seu efeito hiperglicêmico intrínseco, conforme descrito acima). Transportadores de cátions orgânicos (OCT): a metformina é um substrato tanto de transportadores OCT1 quanto de OCT2. A coadministração de metformina com: − Substratos/inibidores de OCT1 (como verapamil) podem reduzir a eficácia de metformina. − Indutores do OCT1 (como a rifampicina) podem aumentar a absorção gastrointestinal e a eficácia. − Substratos/inibidores de OCT2 (como cimetidina, dolutegravir, crizotinibe, olaparibe, daclatasvir, vandetanibe) podem diminuir a eliminação renal da metformina e assim levar a uma concentração aumentada de metformina no plasma. Portanto, recomenda-se cautela quando estes fármacos são coadministrados com metformina e um ajuste de dose pode ser considerado, particularmente em pacientes com insuficiência renal. Relacionadas com a glibenclamida Betabloqueadores: todos os betabloqueadores mascaram alguns dos sintomas da hipoglicemia: palpitações e taquicardia. A maioria dos betabloqueadores não cardiosseletivos aumenta a incidência e gravidade da hipoglicemia. Advertir o paciente e aumentar o automonitoramento da glicemia, principalmente no início do tratamento. Clonidina, reserpina, guanetidina ou agentes simpaticomiméticos: podem mascarar os sintomas de advertência de uma crise hipoglicêmica. Advertir o paciente e aumentar o automonitoramento da glicemia, principalmente no início do tratamento Fluconazol: aumento do tempo de meia-vida da sulfonilureia com possível início de manifestações hipoglicêmicas. Advertir o paciente e aumentar o automonitoramento da glicemia, e se necessário ajustar a dose do antidiabético durante o tratamento com fluconazol e após sua interrupção. Desmopressina: redução da atividade antidiurética. Colesevelam: quando coadministrado simultaneamente, a concentração plasmática de glibenclamida é reduzida, o que pode levar a uma diminuição do efeito hipoglicemiante. Este efeito não foi observado quando a administração da glibenclamida respeitar certo intervalo de tempo. É recomendado que Glucovance® seja administrado pelo menos 4 horas antes de colesevelam, a fim de minimizar o risco de absorção reduzida. Inibidores da enzima de conversão da angiotensina (como captopril e enalapril): inibidores da ECA podem reduzir os níveis de glicose sanguínea Caso necessário, ajustar a dose de Glucovance® durante tratamento com inibidor da ECA e após sua descontinuação. Outras interações que devem ser levadas em consideração Ciprofloxacino: uma possível interação entre glibenclamida e ciprofloxacino, um antibiótico do grupo das fluoroquinolonas, tem sido reportada, resultando em uma potencialização da ação hipoglicêmica da glibenclamida. O mecanismo desta interação não é conhecido.

Podem ocorrer as reações indesejáveis descritas a seguir (as frequências são definidas em muito comuns (> 1/10); comuns (> 1/100 e < 1/10); incomuns (> 1/1.000 e < 1/100); raras (> 1/10.000 e < 1/1.000); muito raras (< 1/10.000). 1/10.000); frequência não conhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis). Sistema sanguíneo e linfático (reversíveis com a descontinuação do tratamento) Raras: leucopenia, trombocitopenia. Muito raras: agranulocitose, anemia hemolítica, aplasia da medula óssea e pancitopenia. Metabolismo e nutrição Hipoglicemia (ver “Advertências e precauções”). Comuns: deficiência de vitamina B12. Recomenda-se levar em consideração tal etiologia caso o paciente apresente-se com anemia megaloblástica (ver “Advertências e precauções”). Incomuns: crises de porfiria hepática e porfiria cutânea. Muito raras: acidose láctica (ver “Advertências e precauções”). Reações do tipo dissulfiram com a ingestão de bebidas alcoólicas. Sistema nervoso central Comuns: distúrbios do paladar. Visão Distúrbios visuais transitórios podem ocorrer no início do tratamento em função da redução da glicemia. Distúrbios gastrointestinais Muito comuns: náusea, vômito, diarreia, dor abdominal e perda do apetite. Estas reações ocorrem mais frequentemente durante o início do tratamento e regridem espontaneamente na maioria das vezes. Para preveni-las, recomenda-se que o produto seja administrado em 2 ou 3 tomadas diárias. Um lento aumento da dose também pode melhorar a tolerabilidade gastrointestinal. Distúrbios hepatobiliares Muito raras: anormalidades em testes da função hepática ou hepatite requerendo descontinuação do tratamento. Pele e tecido subcutâneo Raras: reações cutâneas como prurido, urticária, erupção máculopapular. Muito raras: angiíte alérgica cutânea ou visceral, eritema multiforme, dermatite esfoliativa, fotossensibilização, urticária evoluindo para choque. Pode ocorrer reação cruzada com sulfonamidas e seus derivados. Exames laboratoriais Incomuns: elevações medianas a moderadas nas concentrações séricas de ureia e creatinina. Muito raras: hiponatremia. Frequência não conhecida: redução dos níveis sanguíneos do hormônio tireoestimulante (TSH) (ver “Advertências e precauções”). Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Registro: 1.0089.0270 Registrado e produzido por: MERCK S.A. CNPJ 33.069.212/0001-84 Estrada dos Bandeirantes, 1099 Rio de Janeiro - RJ - CEP 22710-571 Indústria Brasileira. VENDA SOB PRESCRIÇÃO. Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 19/11/2025. 14/09/2026. 10451 - VP: O que devo saber antes de 10451 - MEDICAMENTO usar este medicamento? / Quais MEDICAMENTO NOVO - os males que este medicamento NOVO - Notificação de pode me causar? comprimidos Notificação de Alteração de revestidos 14/09/2026 14/09/2026 Alteração de Texto Não se aplica VP/VPS Texto de Bula – VPS: Características 500 mg + 2,5 mg de Bula – publicação no farmacológicas / Advertências e 500 mg + 5 mg publicação no Bulário RDC precauções / Interações Bulário RDC 60/12 60/12 medicamentosas / Reações adversas 10451 - 10451 - MEDICAMENTO MEDICAMENTO NOVO - VP: Quando não devo usar este NOVO - Notificação de medicamento? / O que devo comprimidos Notificação de Alteração de saber antes de usar este revestidos 19/11/2025 1512180/25-4 19/11/2025 1512180/25-4 Alteração de Texto Não se aplica VP/VPS Texto de Bula – medicamento? 500 mg + 2,5 mg de Bula – publicação no VPS: Contraindicações / 500 mg + 5 mg publicação no Bulário RDC Advertências e precauções Bulário RDC 60/12 60/12 10451 - 10451 - MEDICAMENTO MEDICAMENTO NOVO - NOVO - VP: O que devo saber antes de comprimidos Notificação de Notificação de usar este medicamento? revestidos 16/07/2025 0923205/25-0 Alteração de 16/07/2025 0923205/25-0 Não se aplica VP/VPS Alteração de Texto VPS: Advertências e 500 mg + 2,5 mg Texto de Bula – de Bula – precauções 500 mg + 5 mg publicação no publicação no Bulário RDC Bulário RDC 60/12 60/12 VP: O que devo saber antes de 10451 - 10451 - usar este medicamento? / Onde, MEDICAMENTO MEDICAMENTO como e por quanto tempo posso NOVO - NOVO - guardar este medicamento? comprimidos Notificação de Notificação de VPS: Advertências e revestidos 06/06/2025 0764664/25-5 Alteração de 06/06/2025 0764664/25-5 Não se aplica VP/VPS Alteração de Texto precauções / Cuidados de 500 mg + 2,5 mg Texto de Bula – de Bula – armazenamento do 500 mg + 5 mg publicação no publicação no medicamento Bulário RDC Bulário RDC 60/12 VP & VPS: Apresentações / 60/12 Composição / Dizeres legais 10451 - MEDICAMENTO 1444 - NOVO - MEDICAMENTO comprimidos Notificação de NOVO - VP & VPS: Apresentações revestidos comprimidos 05/12/2023 1382176/23-6 Alteração de 17/10/2023 1111061/23-8 Cancelamento de 06/11/2023 VP/VPS MEDICAMENTO MEDICAMENTO (exclusão da apresentação 500 revestidos NOVO - NOVO - mg/5 mg x 10 comprimidos) 500 mg + 2,5 mg Notificação de Cancelamento de 500 mg + 5 mg Alteração de Registro da Texto de Bula – Apresentação do publicação no Medicamento Bulário RDC 60/12 10451 - 10451 - MEDICAMENTO MEDICAMENTO VP: O que devo saber antes de NOVO - NOVO - usar este medicamento? / Quais comprimidos Notificação de Notificação de os males que este medicamento revestidos 31/08/2021 3427323/21-8 Alteração de 31/08/2021 3427323/21-8 Não se aplica VP/VPS Alteração de Texto pode me causar? 500 mg + 2,5 mg Texto de Bula – Registro da mg/5 mg x 10 comprimidos) de Bula – VPS: Advertências e 500 mg + 5 mg publicação no Apresentação do Bulário RDC Medicamento 60/12 Alteração de Alteração de Texto VPS: Advertências e Texto de Bula – de Bula – publicação no precauções / Reações adversas publicação no publicação no Bulário RDC Bulário RDC 60/12 60/12 10451 - 10451 - VP: O que devo saber antes de comprimidos MEDICAMENTO MEDICAMENTO usar este medicamento? / Quais revestidos 31/08/2021 3427323/21-8 31/08/2021 3427323/21-8 Não se aplica VP/VPS NOVO - NOVO - os males que este medicamento 500 mg + 2,5 mg Notificação de Notificação de pode me causar? 500 mg + 5 mg 10451 - 10451 - MEDICAMENTO MEDICAMENTO NOVO - NOVO - comprimidos Notificação de Notificação de VPS: Reações adversas revestidos 05/04/2021 1295408/21-0 Alteração de 05/04/2021 1295408/21-0 Não se aplica VPS Alteração de Texto (alerta VigiMed) 500 mg + 2,5 mg Texto de Bula – de Bula – 500 mg + 5 mg publicação no publicação no Bulário RDC Bulário RDC 60/12 60/12 VP & VPS: Apresentações & Composição VP: Para que este medicamento é indicado? O que devo saber antes de usar este 10451 - medicamento? Onde, como e 10451 - MEDICAMENTO Resolução-RE por quanto tempo posso guardar MEDICAMENTO Resolução-RE este medicamento? Como devo comprimidos NOVO - 11119 RDC 3.455, de 20 de usar este medicamento? Quais Como devo revestidos 21/01/2019 0056550/19-4 Notificação de 17/01/2018 0044128/18-7 73/2016 - NOVO - dezembro de os males que usar este medicamento medicamento? Quais VP/VPS 500 mg + 2,5 mg Alteração de Ampliação de uso 2018 (DOU pode me causar? os males que este medicamento 500 mg + 5 mg Texto de Bula – 24/12/2018) pode me causar? RDC 60/12 VPS: Indicações / RDC 60/12 Características farmacológicas / Contraindicações / Advertências e precauções / Cuidados de armazenamento do medicamento / Posologia e modo de usar / Reações adversas 10451 - 10451 - comprimidos MEDICAMENTO MEDICAMENTO revestidos NOVO - NOVO - VP & VPS: Composição (DCB 250 mg + 1,25 mg 22/11/2017 2226136/17-2 Notificação de 22/11/2017 2226136/17-2 Notificação de Não se aplica de corante) e nova logomarca VP/VPS 500 mg + 2,5 mg Alteração de Alteração de Texto da empresa 500 mg + 5 mg Texto de Bula – de Bula – RDC 1.000 mg + 5 mg: RDC 60/12 60/12 NOVO - NOVO - VP: Quando não devo usar este medicamento? O que devo saber antes de usar esme 10451 - 10451 - medicamento? Como devo usar comprimidos MEDICAMENTO MEDICAMENTO este medicamento? revestidos NOVO - NOVO - VPS: Características 250 mg + 1,25 mg 16/08/2016 2190223/16-2 Notificação de 16/08/2016 2190223/16-2 Notificação de medicamento? Como devo usar Não se aplica VP/VPS farmacológicas / 500 mg + 2,5 mg Alteração de Alteração de Texto este medicamento? Contraindicações / Advertências 500 mg + 5 mg Texto de Bula – de Bula – RDC VPS: Características e precauções / Interações 1.000 mg + 5 mg: RDC 60/12 60/12 farmacológicas / Contraindicações / Advertências e precauções / Interações medicamentosas / Posologia e modo de usar VP/VPS: Composição VP: Quando não devo usar este medicamento? / O que devo saber antes de usar esme medicamento? / Onde, como e por quanto tempo posso guardar Ofício este medicamento? 10451 - 1184671162, de Como devo usar este comprimidos MEDICAMENTO 10278 - 21/01/2016, da medicamento? revestidos NOVO - MEDICAMENTO Coordenação de VPS: Características 250 mg + 1,25 mg 03/03/2016 1326647/16-1 Notificação de 07/12/2015 1068898/15-6 VP/VPS NOVO - Alteração bula e farmacológicas / 500 mg + 2,5 mg Alteração de de Texto de Bula rotulagem/Anvis Contraindicações / Advertências 500 mg + 5 mg Texto de Bula – a, recebido em e precauções / Interações 1.000 mg + 5 mg: RDC 60/12 02/02/2016 medicamentosas / Cuidados de armazenamento do medicamento / Posologia e modo de usar / Superdose VP/VPS: Composição / Dizeres legais (Farm. Responsável) 10451 - 10451 - VP: Quando não devo usar este comprimidos 16/08/2016 2190223/16-2 16/08/2016 2190223/16-2 Não se aplica VP/VPS MEDICAMENTO MEDICAMENTO medicamento? O que devo revestidos VP: O que devo saber antes de 10451 - 10451 - usar este medicamento? / Como comprimidos MEDICAMENTO MEDICAMENTO devo usar este medicamento? revestidos NOVO - NOVO - VPS: Advertências e 250 mg + 1,25 mg 28/08/2014 0716046/14-1 Notificação de 28/08/2014 0716046/14-1 Notificação de Não se aplica precauções / Interações VP/VPS 500 mg + 2,5 mg Alteração de Alteração de Texto medicamentosas / Posologia e 500 mg + 5 mg Texto de Bula – de Bula – RDC modo de usar / Superdose 1.000 mg + 5 mg: RDC 60/12 60/12 VP/VPS: Dizeres legais (Farm. Responsável) 10451 - 10451 - comprimidos MEDICAMENTO MEDICAMENTO revestidos NOVO - NOVO - VP/VPS: Dizeres legais 250 mg + 1,25 mg 17/02/2014 0119572/14-7 Notificação de 17/02/2014 0119572/14-7 Notificação de Não se aplica (fabricante 1.000+5 mg e Farm. VP/VPS 500 mg + 2,5 mg Alteração de Alteração de Texto Responsável) 500 mg + 5 mg Texto de Bula – de Bula – RDC 1.000 mg + 5 mg: RDC 60/12 60/12 10458 - comprimidos MEDICAMENTO 10458 - revestidos NOVO - MEDICAMENTO Não se aplica 250 mg + 1,25 mg 09/04/2013 0267132/13-8 Inclusão Inicial 09/04/2013 0267132/13-8 NOVO - Inclusão Não se aplica VP/VPS (versão inicial) 500 mg + 2,5 mg de Texto de Inicial de Texto de 500 mg + 5 mg Bula – RDC Bula – RDC 60/12 1.000 mg + 5 mg: 60/12