Bula do profissional: 24/03/2026 → 15/09/2026

LMC Ph+ FC recém-diagnosticada A eficácia clínica e a segurança de Scemblix® no tratamento de pacientes com leucemia mieloide crônica cromossomo Philadelphia positivo (LMC-FC-Ph+) recentemente diagnosticados foram demonstradas no estudo multicêntrico, randomizado, com controle ativo e aberto de fase III ASC4FIRST. Neste estudo, um total de 405 pacientes foram randomizados em uma proporção de 1:1 para receber Scemblix® ou inibidores de tirosina quinase selecionados pelo investigador (SI-ITQ). Antes da randomização, o investigador selecionou o ITQ (imatinibe ou ITQ de segunda geração [2G]) a ser usado em caso de randomização para o braço comparador, com base nas características e comorbidades do paciente. Os pacientes foram estratificados de acordo com o grupo de risco de sobrevida em longo prazo EUTOS (ELTS) (baixo, intermediário, alto) e a seleção pré-randomização de ITQ (imatinibe ou estrato de ITQ 2G). Os pacientes receberam Scemblix® ou SI-ITQs e continuaram o tratamento até que ocorresse toxicidade inaceitável ou falha do tratamento. Os pacientes eram 36,8% do sexo feminino e 63,2% do sexo masculino, com idade mediana de 51 anos (variação: 18 a 86 anos). Dos 405 pacientes, 23,5% tinham 65 anos ou mais, enquanto 6,2% tinham 75 anos ou mais. Os pacientes eram caucasianos (53,8%), asiáticos (44,4%), negros (1%) e 0,7% desconhecidos. As características demográficas dentro dos estratos de imatinibe (N = 203) e ITQs 2G (N = 202) foram: • Idade mediana: 55 anos e 43 anos, respectivamente; • Grupo de alto risco ELTS: 8,4% e 13,9%, respectivamente; • Grupo de alto risco para doença cardiovascular de Framingham: 35,5% e 17,8%, respectivamente. As características demográficas foram equilibradas entre Scemblix® e SI-ITQs, bem como entre os dois braços dentro dos estratos de imatinibe e ITQs 2G. Dos 405 pacientes, 200 receberam Scemblix®, enquanto 201 receberam SI-ITQs. Dos 201 pacientes que receberam SI- ITQs, 99 receberam imatinibe, 49 receberam nilotinibe, 42 receberam dasatinibe e 11 receberam bosutinibe. Quatro pacientes não receberam nenhum tratamento. A duração mediana do tratamento foi de 26,63 meses (intervalo: 0,16 a 35,58 meses) para os pacientes tratados com Scemblix® e de 25 meses (intervalo: 0,3 a 34,53 meses) para os pacientes tratados com SI-ITQs. Após 96 semanas, 81,6% dos pacientes tratados com Scemblix® e 60,3% dos pacientes tratados com ITQs ainda estavam recebendo tratamento. O estudo teve dois objetivos primários que avaliaram a taxa de resposta molecular maior (RMM) em 48 semanas. Um objetivo primário avaliou Scemblix® em comparação com SI-ITQs e outro objetivo primário avaliou Scemblix® em comparação com SI-ITQs no estrato imatinibe. Os objetivos secundários principais foram avaliar Scemblix® em comparação com SI-ITQs e SI-ITQ no estrato imatinibe, quanto à RMM em 96 semanas. Outros objetivos secundários avaliaram a RMM em 48 e 96 semanas de Scemblix® em comparação com SI-ITQs, no estrato ITQs 2G. Os principais resultados de eficácia do ASC4FIRST estão resumidos na Tabela 1. Tabela 1 Resultados de eficácia em pacientes com LMC Ph+ FC recém diagnosticados (ASC4FIRST) SI-ITQs1 100-400 mg uma vez ao dia Scemblix® 80 mg Diferença Valor de uma vez ao dia (95% IC)2 p Todos os Estrato Estrato pacientes imatinibe ITQs 2G (N=204) (N=102) (N=102) Taxa RMM, % (95% IC) em 48 semanas Todos os 67,66 49,02 18,88 pacientes <0,0013 (60,72; 74,07) (41,97; 56,10) (9,59; 28,17) (N=201) Estrato 69,31 40,2 29,55 imatinibe <0,0014 (59,34; 78,10) (30,61;50,37) (16,9; 42,18) (N=101) Estrato 66 57,84 8,17 IQTs 2G (55,85; 75,18) (47,66;67,56) (-5,14;21,47) (N=100) Taxa RMM, % (95% IC) em 96 semanas Todos os 22,42 74,13 51,96 pacientes (13,55, <0,0013 (67,50, 80,03) (44,87, 58,99) (N=201) 31,29) Estrato 29,68 76,24 47,06 imatinibe (17,57, <0,0014 (66,74, 84,14) (37,10, 57,20) (N=101) 41,79) Estrato 72 56,86 15,14 ITQs 2G (62,13, 80,52) (46,68, 66,63) (2,32, 27,95) (N=100) Abreviações: RMM: resposta molecular maior (BCR::ABL1IS ≤ 0.1%); SI-ITQs: inibidores de tirosina quinase selecionados pelo investigador; ITQs 2G: inibidores de tirosina quinase de segunda geração; PRS-ITQ, seleção pré-randomização de ITQ. 1SI-ITQs incluem imatinibe (400 mg uma vez ao dia) e ITQs 2G, ou seja., nilotinibe (300 mg duas vezes ao dia), dasatinibe (100 mg uma vez ao dia) ou bosutinibe (400 mg uma vez ao dia). 2 Estimado usando uma diferença de risco comum estratificada por PRS-ITQ e grupos de risco ELTS basais. 3Valor de p ajustado usando um teste de Cochran-Mantel-Haenszel unicaudal estratificado por PRS-ITQ e grupos de risco ELTS basais. 4 Valor de p ajustado usando um teste de Cochran-Mantel-Haenszel unicaudal estratificado por grupos de risco ELTS basais A taxa de RMM prevista em 48 semanas para a dose de Scemblix® 40 mg duas vezes por dia é comparável à taxa de RMM em 48 semanas observada em ASC4FIRST com a dose de Scemblix® 80 mg uma vez por dia, com base na análise exposição-resposta. O tempo médio para RMM em pacientes que receberam Scemblix®, SI-ITQs, SI-ITQs dentro do estrato de imatinibe e SI-ITQs dentro do estrato ITQs 2G foi: 24,3 semanas (IC 95%: 24,1 a 24,6 semanas), 36,4 semanas (IC 95%: 36,1 a 48,6 semanas), 48,6 semanas (IC 95%: 36,1 a 60 semanas) e 36,1 semanas (IC 95%: 24,4 a 48,1 semanas), respectivamente. O estudo ASC4FIRST teve como desfecho secundário de segurança o tempo para descontinuação do tratamento devido a eventos adversos (TTDAE), que foi testado na semana 96. A razão de risco para o TTDAE foi de 0,46 (IC 95%: 0,215-0,997, valor de p unilateral ajustado: 0,0246), para pacientes tratados com Scemblix em comparação com ITQs 2G, e de 0,38 (IC 95%: 0,178-0,818) em comparação com imatinibe. LMC Ph+ FC, previamente tratados com dois ou mais inibidores da tirosina quinase (ITQ). A eficácia e a segurança clínicas de Scemblix® no tratamento de pacientes com LMC Ph+ FC, previamente tratados com dois ou mais inibidores da tirosina quinase (ITQ) foram demonstradas no estudo multicêntrico, randomizado, com controle ativo e aberto de fase III ASCEMBL. Neste estudo, um total de 233 pacientes foram randomizados em uma proporção 2:1 e estratificados de acordo com o estado de resposta citogenética maior (RCM) na avaliação basal para receber Scemblix® 40 mg duas vezes ao dia (N = 157) ou bosutinibe 500 mg uma vez ao dia (N = 76). Os pacientes continuaram o tratamento até toxicidade inaceitável ou insucesso do tratamento. Os pacientes com LMC Ph+ FC previamente tratados com dois ou mais ITQs eram 51,5% do sexo feminino e 48,5% do sexo masculino com idade mediana de 52 anos (intervalo: 19 a 83 anos). Dos 233 pacientes, 18,9% tinham 65 anos ou mais, enquanto 2,6% tinham 75 anos ou mais. Os pacientes eram caucasianos (74,7%), asiáticos (14,2%) e negros (4,3%). Dos 233 pacientes, 80,7% e 18% tinham estado de desempenho 0 ou 1 do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), respectivamente. Os pacientes que haviam recebido anteriormente 2, 3, 4, 5 ou mais linhas prévias de ITQs foram 48,1%, 31,3%, 14,6% e 6%, respectivamente. A duração mediana do tratamento foi de 156 semanas (intervalo: 0,1 a 256,3 semanas) para os pacientes que receberam Scemblix® e 30,5 semanas (intervalo: 1 a 239,3 semanas) para os pacientes que receberam bosutinibe. O desfecho primário do estudo foi a em 24 semanas e o desfecho secundário principal foi a taxa de RMM em 96 semanas. A RMM é definida como proporção BCR::ABL1 ≤ 0,1% pela Escala Internacional [IS]. Desfechos secundários foram a taxa de resposta citogenética completa (RCC) em 24 e 96 semanas, definida como ausência de metáfases na medula óssea com um mínimo de 20 metáfases examinadas. Os principais resultados de eficácia do estudo ASCEMBL estão resumidos na Tabela 2. Tabela2 Resultados de eficácia em pacientes com LMC Ph+ FC previamente tratados com dois ou mais inibidores de tirosina quinase (ASCEMBL) Bosutinibe Scemblix® 40 mg Diferença (IC 500 mg Valor de p duas vezes ao dia de 95%) uma vez ao dia N = 157 N = 76 12,241 Taxa de RMM, % (IC de 25,48 13,16 0,0292 (2,19; 22,30) 95%) em 24 semanas (18,87; 33,04) (6,49; 22,87) Taxa de RMM, % (IC de 37,58 15,79 21,741 0,0012 95%) em 96 semanas (29,99; 45,65) (8,43; 25,96) (10,53; 32,95) N = 1033 N = 623 17,3 Taxa de RCC, % (IC de 40,78 24,19 0,0192,4 (3,62; 30,99) 95%) em 24 semanas (31,20; 50,9) (14,22; 36,74) Taxa de RCC, % (IC de 39,81 16,13 23,871 0,0012,4 95%) em 96 semanas (30,29; 49,92) (8,02; 27,67) (10,3; 37,43) 1 Com ajuste para o estado de resposta citogenética maior na avaliação basal 2 Teste bilateral de Cochran-Mantel-Haenszel estratificado pelo estado de resposta citogenética maior na avaliação basal 3 Análise da RCC com base em pacientes sem RCC na avaliação basal 4 Valor de p nominal A taxa de RMM prevista em 24 semanas para a dose de 80 mg de Scemblix® uma vez ao dia é comparável à taxa de RMM em 24 semanas observada no estudo ASCEMBL com a dose de 40 mg de Scemblix® duas vezes ao dia, com base na análise de resposta à exposição. No estudo ASCEMBL, 12,7% dos pacientes tratados com Scemblix® e 13,2% dos pacientes que receberam bosutinibe apresentaram uma ou mais mutações BCR::ABL1 detectadas na avaliação basal. Foi observada uma RMM em 24 semanas em 35,3% e 24,8% dos pacientes que receberam Scemblix® com ou sem qualquer mutação BCR::ABL1 na avaliação basal, respectivamente. Foi observada uma RMM em 24 semanas em 25% e 11,1% dos pacientes que receberam bosutinibe com ou sem qualquer mutação na avaliação basal, respectivamente. A taxa de RMM em 24 semanas em pacientes nos quais o tratamento randomizado representou a terceira, quarta, quinta ou mais linha de ITQ foi de 29,3%, 25% e 16,1% em pacientes tratados com Scemblix® e 20%, 13,8% e 0% em pacientes que receberam bosutinibe, respectivamente. A taxa de RMM em 48 semanas foi de 29,3% (IC de 95%: 22,32, 37,08) em pacientes que receberam Scemblix® e 13,2% (IC de 95%: 6,49, 22,87) em pacientes que receberam bosutinibe. A proporção estimada de Kaplan-Meier de pacientes que receberam Scemblix® e mantiveram RMM por pelo menos 120 semanas foi de 97% (IC de 95%: 88,6, 99,2). Referências bibliográficas 1. ABL001 - 2.7.3 Summary of Clinical Efficacy in patients with Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia (Ph+ CML) in chronic phase (CP) previously treated with two or more tyrosine kinase inhibitors. Novartis. Mar- 2021. 2. Phase III study CABL001A2301 (ASCEMBL) – Clinical study report: A phase 3, multi-center, open-label, randomized study of oral ABL001 (asciminib) versus bosutinib in patients with chronic myelogenous leukemia in chronic phase (CMLCP), previously treated with 2 or more tyrosine kinase inhibitors. Novartis. Mar-2021. 3. ABL001 - 2.7.3 Summary of Clinical Efficacy in patients with Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia (Ph+ CML) in chronic phase (CP) previously treated with two or more tyrosine kinase inhibitors - Update. Novartis. Jun-2021. 4. ABL001 - 2.5 Clinical Overview in Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia (Ph+ CML) in chronic phase (CP) previously treated with two or more tyrosine kinase inhibitors. Novartis. Jun-2021. 5. ABL001 - 2.7.2 Summary of Clinical Pharmacology Studies of asciminib in Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia (Ph+ CML) in chronic phase (CP) previously treated with two or more tyrosine kinase inhibitors. Novartis. Jun-2021. 6. CABL001A2301 Week 96 CSR – Duration of exposure to study drug (Safety set) - Output table 14.3-1.1. Novartis. Fev-2022. 7. CABL001A2301 Week 96 CSR – MMR rate at scheduled time points (Full analysis set) - Output table 14.2-1.1. Novartis. Fev-2022. 8. CABL001A2301 Week 96 CSR – CCyR rate at scheduled time points (CCyR analysis set) - Output table 14.2-2.3. Novartis. Fev-2022. 9. CABL001A2301 Week 96 CSR – Duration of first MMR among subjects who achieved MMR (MMR responder set) - Output table 14.2-1.4. Novartis. Fev-2022. 10. CABL001A2301 Clinical Study Report, End of Treatment - A Phase III, multi-center, open-label, randomized study of oral ABL001 (asciminib) versus bosutinib in patients with chronic myelogenous leukemia in chronic phase (CML-CP), previously treated with 2 or more tyrosine kinase inhibitors. Novartis. Sep-2023. 11. 2.5 Clinical Overview - Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) / Product Information – BCRP and OATP1B substrates, Section Strong CYP3A4 inducers. Novartis. 25-Nov-2024. 12. 2.7.2 Summary of Clinical Pharmacology Studies - Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) / Product Information– BCRP and OATP1B substrates, Section Strong CYP3A4 inducers. Novartis. 20-Nov-2024 13. 2.5 Clinical Overview - Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) / Product Information – BCRP and OATP1B substrates, Section Strong CYP3A4 inducers. Novartis. 25-Nov-2024. 14. 2.7.2 Summary of Clinical Pharmacology Studies - Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) / Product Information– BCRP and OATP1B substrates, Section Strong CYP3A4 inducers. Novartis. 20-Nov-2024 15. Phase III study CABL00J12301 – Clinical study report. Novartis. May-2024. 16. ABL001 - 2.7.3 Summary of Clinical Efficacy. Novartis. May -2024 17. 2.5 Clinical Overview - Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) / Product Information – rosuvastatin, BCRP substrates, P-gp substrates sections. Novartis. 10-Feb-2026.

Grupo farmacoterapêutico: Agentes antineoplásicos, inibidores da proteína quinase. Código ATC: L01EA06. Mecanismo de ação O asciminibe é um inibidor oral potente de tirosina quinase ABL/BCR::ABL1. O asciminibe inibe a atividade da quinase ABL1 da proteína de fusão BCR::ABL1, ao se direcionar especificamente ao bolso de ligação de miristoil ABL. Propriedades farmacodinâmicas In vitro, o asciminibe inibe a atividade da tirosina quinase ABL1 em valores médios de CI 50 abaixo de 3 nanomolares. Em células cancerosas derivadas de pacientes, o asciminibe inibe especificamente a proliferação de células que possuem BCR::ABL1 com valores de CI 50 entre 1 e 25 nanomolares. Em células que expressam a forma selvagem de BCR::ABL1, o asciminibe inibe o crescimento celular com valores médios de CI 50 de 0,61 ± 0,21 nanomolar. Em modelos de xenoenxerto de LMC em camundongo, o asciminibe inibiu de modo dependente da dose o crescimento de tumores que possuem o tipo selvagem de BCR::ABL1, sendo observada regressão tumoral em doses acima de 7,5 mg/kg duas vezes ao dia. Eletrofisiologia cardíaca O tratamento com Scemblix® está associado a um prolongamento relacionado à exposição do intervalo QT. A correlação entre a concentração de asciminibe e a alteração média máxima estimada a partir do valor basal do intervalo QT com a correção de Fridericia (ΔQTcF) foi avaliada em 239 pacientes com LMC Ph+ ou leucemia linfoblástica aguda (LLA) que receberam Scemblix® em intervalos de dose de 10 a 280 mg duas vezes ao dia e 80 a 200 mg uma vez ao dia. A ΔQTcF média estimada foi de 3,35 ms (limite superior de IC de 90%: 4,43 ms) para a dose de 40 mg duas vezes ao dia de Scemblix® e 3,64 ms (limite superior de IC de 90%: 4,68 ms) para a dose de 80 mg uma vez ao dia de Scemblix®. Propriedades farmacocinéticas - Absorção O asciminibe é rapidamente absorvido, com os níveis plasmáticos máximos (Tmáx) medianos atingidos 2 a 3 horas após a administração oral, independentemente da dose. A média geométrica (geoCV%) da Cmáx em estado de equilíbrio é de 1781 ng/ml (23%) e 793 ng/ml (49%) após a administração de Scemblix® em doses de 80 mg uma vez ao dia e 40 mg duas vezes ao dia, respectivamente. A média geométrica (geoCV%) da ASCtau é de 5262 ng*h/ml (48%) após a administração de Scemblix® na dose de 40 mg duas vezes ao dia. Os modelos PBPK (physiologically based pharmacokinetic – farmacocinética baseada em fisiologia) preveem que a absorção do asciminibe é de aproximadamente 100%, enquanto a biodisponibilidade é de aproximadamente 73%. A biodisponibilidade do asciminibe pode ser reduzida pela coadministração de medicamentos orais contendo hidroxipropil-β-ciclodextrina como excipiente. A coadministração de doses múltiplas de itraconazol solução oral contendo hidroxipropil-β-ciclodextrina em um total de 8 g por dose com uma dose de 40 mg de asciminibe diminuiu a ASCinf do asciminibe em 40,2% em participantes saudáveis. - Efeito da ingestão alimentar O consumo de alimentos diminui a biodisponibilidade do asciminibe, com uma refeição hiperlipídica tendo maior impacto na farmacocinética do asciminibe que uma refeição hipolipídica. A ASC do asciminibe diminui em 62,3% com uma refeição hiperlipídica e em 30% com uma refeição hipolipídica em comparação ao jejum, independentemente da dose (consulte as seções 6. Interações medicamentosas e 8. Posologia e Modo de usar). - Distribuição O volume de distribuição aparente do asciminibe em estado de equilíbrio é 111 L, com base na análise de farmacocinética populacional. O asciminibe é distribuído principalmente ao plasma, com uma proporção média sangue-plasma de 0,58, independente da dose. O asciminibe se liga 97,3% às proteínas do plasma humano, independentemente da dose. - Biotransformação/metabolismo O asciminibe é metabolizado principalmente via oxidação mediada por CYP3A4 (36%), glicuronidação mediada por UGT2B7 e UGT2B17 (13,3% e 7,8%, respectivamente). Os modelos de PBPK predizem que a secreção biliar de asciminibe via BCRP representa 31,1% de sua eliminação sistêmica total. O asciminibe é o principal componente circulante no plasma (92,7% da dose administrada). - Eliminação O asciminibe é eliminado principalmente por meio de excreção fecal, com uma contribuição menor da via renal. Oitenta e 11% da dose de asciminibe foram recuperados nas fezes e na urina de participantes saudáveis, respectivamente, após a administração oral de uma dose única de 80 mg de asciminibe marcado com [14C]. A eliminação fecal de asciminibe não metabolizado representa 56,7% da dose administrada. A depuração oral total (CL/F) de asciminibe é 6,31 L/hora, com base na análise de farmacocinética populacional. A meia- vida cumulativa (T 1/2 ) de asciminibe é de 5,2 horas com dose diária total de 80 mg. - Linearidade/não linearidade O asciminibe apresenta um leve aumento acima do proporcional à dose na exposição em estado de equilíbrio (ASC e Cmáx) no intervalo de dose de 10 a 200 mg administrado uma ou duas vezes ao dia. A proporção média de acúmulo da média geométrica é de aproximadamente 2 vezes, independente da dose. As condições de estado de equilíbrio são alcançadas dentro de 3 dias na dose de 40 mg duas vezes ao dia. Avaliação in vitro do potencial de interações medicamentosas - Enzimas CYP450 e UGT In vitro, o asciminibe inibe de forma reversível CYP3A4/5, CYP2C9 e UGT1A1 em concentrações plasmáticas alcançadas em uma dose diária total de 80 mg. - Transportadores O asciminibe é um substrato de BCRP e P-gp. O asciminibe inibe BCRP e P-gp, com valores de Ki de 24,3 e 21,7 micromolares, respectivamente. Com base em modelos de PBPK, o asciminibe aumenta a exposição aos substratos P-gp e BCRP (vide seção 6. Interações Medicamentosas). - Múltiplas vias O asciminibe é metabolizado por múltiplas vias, incluindo as enzimas CYP3A4, UGT2B7 e UGT2B17 e secretadas por vias biliares pelo transportador BCRP. Medicamentos que inibem ou induzem várias vias podem alterar a exposição a Scemblix®. O asciminibe (inibe várias vias, incluindo CYP3A4, CYP2C9, P-gp e BCRP. Scemblix® pode aumentar a exposição de medicamentos, que são substratos dessas vias (vide seção 6. Interações Medicamentosas). Populações especiais - Pacientes geriátricos (65 anos de idade ou mais) Entre os 556 pacientes que receberam o Scemblix® nos estudos ASC4FIRST, ASCEMBL e X2101, 130 (23,4%) tinham 65 anos de idade ou mais e 31 (5,6%) tinham 75 anos de idade ou mais. Não foram observadas diferenças gerais na segurança ou eficácia de Scemblix® entre pacientes com 65 anos de idade ou acima e pacientes mais jovens. - Gênero/raça/peso corporal A exposição sistêmica ao asciminibe não é afetada pelo gênero, raça ou peso corporal em nenhuma extensão clinicamente relevante. - Insuficiência renal Foi realizado um estudo dedicado de insuficiência renal, incluindo 6 participantes com função renal normal (taxa de filtração glomerular absoluta [TFGa] ≥ 90 ml/min) e 8 participantes com insuficiência renal grave sem necessidade de diálise (TFGa de 15 a < 30 ml/min). A ASCinf e a Cmáx de asciminibe aumentam em 56% e 8%, respectivamente, em participantes com insuficiência renal grave em comparação a participantes com função renal normal, após a administração oral de uma dose única de 40 mg de Scemblix® (consulte a seção 8. Posologia e Modo de usar). Modelos farmacocinéticos populacionais indicam um aumento na ASC 0-24h mediana em estado de equilíbrio de asciminibe em 11,5% em pacientes com insuficiência renal leve a moderada, em comparação a participantes com função renal normal. - Insuficiência hepática Foi realizado um estudo dedicado de insuficiência hepática, incluindo 8 participantes cada com função hepática normal, insuficiência hepática leve (pontuação de Child-Pugh A 5 a 6), insuficiência hepática moderada (pontuação Child-Pugh B 7 a 9) ou insuficiência hepática grave (pontuação Child-Pugh C 10 a 15). A ASCinf e a Cmáx de asciminibe aumentam em 22%, 3% e 66% em participantes com insuficiência hepática leve, moderada e grave em comparação a participantes com função hepática normal, após a administração oral de uma dose única de 40 mg de Scemblix® (consulte a seção 8. Posologia e Modo de usar). Dados de segurança pré-clínico O asciminibe foi avaliado em estudos de farmacologia de segurança, toxicidade de doses repetidas, carcinogenicidade, genotoxicidade, toxicidade reprodutiva e fototoxicidade. - Farmacologia de segurança Em estudos de farmacologia de segurança, o asciminibe não causou nenhum efeito no sistema nervoso central e no sistema respiratório em ratos em doses de até 600 mg/kg/dia. Em um estudo in vitro, o asciminibe inibiu os canais do gene humano relacionado ao éter-a-go-go (hERG), com uma CI 50 de 11,4 micromolares. Esse valor se traduz em uma margem de segurança clínica de pelo menos 200 vezes ou 100 vezes maior quando comparada à Cmáx livre de asciminibe em pacientes nas doses de 40 mg duas vezes ao dia ou 80 mg uma vez por dia, respectivamente. Efeitos cardiovasculares moderados (aumento da frequência cardíaca, diminuição da pressão sistólica, diminuição da pressão arterial média e diminuição da pressão do pulso arterial) foram observados em estudos de segurança cardíaca in vivo em cães. Nenhum prolongamento QTc foi evidente em cães até a maior exposição livre de asciminibe de 6,3 micromolares. - Toxicidade de doses repetidas Estudos de toxicidade de doses repetidas identificaram o pâncreas, o fígado, sistema hematopoiético, glândula adrenal e trato gastrointestinal como órgãos-alvo do asciminibe. Os efeitos pancreáticos (aumentos de amilase e lipase séricas, lesões de células acinares) ocorreram em cães com exposições de ASC abaixo daquelas alcançadas em pacientes recebendo 40 mg duas vezes ao dia ou 80 mg uma vez ao dia. Foi observada uma tendência à recuperação. Foram observadas elevações nas enzimas hepáticas e/ou bilirrubina em ratos, cães e macacos. Foram observadas alterações hepáticas histopatológicas (hipertrofia de hepatócitos centrolobulares, leve hiperplasia do ducto biliar, aumento de necrose de hepatócitos individuais e hipertrofia hepatocelular difusa) em ratos e macacos. Essas alterações ocorreram em exposições de ASC equivalentes a (ratos) ou 8 a 18 vezes (cães e macacos) maiores do que as alcançadas em pacientes recebendo 40 mg duas vezes ao dia ou 80 mg uma vez ao dia, respectivamente. Essas alterações foram completamente reversíveis. Os efeitos no sistema hematopoiético (redução na massa eritrocitária, aumento do pigmento esplênico ou da medula óssea e aumento de reticulócitos) foram condizentes com uma anemia leve, regenerativa, extravascular e hemolítica em todas as espécies. Essas alterações ocorreram em exposições de ASC equivalentes a (ratos) ou 10 a 14 vezes (cães e macacos) maiores do que as alcançadas em pacientes recebendo 40 mg duas vezes ao dia ou 80 mg uma vez ao dia, respectivamente. Essas alterações foram completamente reversíveis. Houve hipertrofia/hiperplasia mínima da mucosa (aumento da espessura da mucosa com prolongamento frequente dos vilos) no duodeno de ratos, com exposições de ASC 30 ou 22 vezes mais elevadas que as alcançadas em pacientes recebendo 40 mg duas vezes ao dia ou 80 mg uma vez ao dia, respectivamente. Essa alteração foi completamente reversível. Houve hipertrofia mínima ou discreta da glândula adrenal e redução leve a moderada da vacuolização na zona fasciculada em exposições de ASC equivalentes a (macacos) ou 19 a 13 vezes (ratos) maiores que as alcançadas em pacientes recebendo 40 mg duas vezes ao dia ou 80 mg uma vez ao dia, respectivamente. Essas alterações foram completamente reversíveis. - Carcinogenicidade e mutagenicidade O asciminibe não apresentou potencial mutagênico, clastogênico ou aneugênico in vitro ou in vivo. Em um estudo de carcinogenicidade em ratos com a duração de 2 anos, foram observadas alterações proliferativas não neoplásicas que consistem em hiperplasia das células de Sertoli ovarianas em fêmeas em doses iguais ou superiores a 30 mg/kg/dia. Tumores benignos de células de Sertoli nos ovários foram observados em ratas com a dose mais alta de 66 mg/kg/dia. As exposições da ASC ao asciminibe em ratos fêmeas com 66 mg/kg/dia foram geralmente 8 vezes ou 5 vezes superiores às alcançadas em pacientes com a dose de 40 mg duas vezes por dia ou 80 mg uma vez por dia, respetivamente. Não foram observados achados neoplásicos ou hiperplásicos relacionados ao asciminibe em ratos machos em qualquer nível de dose. A relevância clínica desses achados é atualmente desconhecida. - Toxicidade reprodutiva Para informações sobre toxicidade reprodutiva, consulte o item “Gravidez, lactação, mulheres e homens com potencial Reprodutivo” na seção 5. Advertências e Precauções. - Fototoxicidade Em camundongos, o asciminibe apresentou efeitos fototóxicos dependentes da dose a partir de 200 mg/kg/dia. No NOAEL (No Observed Adverse Effect Level - Nível Sem Efeitos Adversos Observáveis) de 60 mg/kg/dia, a exposição com base na Cmáx no plasma foi 15 vezes ou 6 vezes maior que a exposição em pacientes tratados com 40 mg duas vezes ao dia ou 80 mg uma vez ao dia, respectivamente.

Agentes que podem reduzir as concentrações plasmáticas de asciminibe - Indutores potentes de CYP3A4 A coadministração de um indutor potente da CYP3A4 (rifampicina) diminuiu a ASCinf ASC inf de asciminibe em 14,9%, enquanto aumenta a Cmáx C máx de asciminibe em 9% em participantes saudáveis que receberam uma dose única de 40 mg de Scemblix®. A coadministração de um indutor potente do CYP3A4 (fenitoína) diminuiu a AUC ASC inf e a C máx do asciminibe em 34% e 22%, respectivamente, em indivíduos saudáveis que receberam uma dose única de Scemblix® de 200 mg. Deve-se ter cautela durante a administração concomitante de Scemblix® com indutores potentes de CYP3A4, incluindo, entre outros, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína ou erva-de-são-joão (Hypericum perforatum). Não é necessário ajustar a dose de Scemblix®. Agentes cujas concentrações plasmáticas podem ser alteradas pelo asciminibe - Substratos de CYP3A4 com índice terapêutico estreito A coadministração de asciminibe com substrato de CYP3A4 (midazolam) aumentou a ASC inf e a C máx de midazolam em 28% e 11%, respectivamente, em participantes saudáveis que receberam Scemblix® na dose de 40 mg duas vezes ao dia. Os modelos de PBPK preveem que a coadministração de asciminibe na dose de 80 mg uma vez ao dia aumentaria a ASC inf e a C máx de midazolam em 24% e 17%, respectivamente. Deve-se ter cautela durante a administração concomitante de Scemblix® com substratos da CYP3A4 conhecidos por terem um índice terapêutico estreito, incluindo, entre outros, substratos da CYP3A4 fentanila, alfentanila, diidroergotamina ou ergotamina (consulte a seção 3 Características farmacológicas). Não é necessário ajustar a dose de Scemblix®. - Substratos de CYP2C9 A coadministração de asciminibe com um substrato da CYP2C9 (varfarina) aumentou a ASCinf ASC inf e a Cmáx C máx de S-varfarina em 41% e 8%, respectivamente, em participantes saudáveis que receberam Scemblix® na dose de 40 mg duas vezes ao dia. Os modelos de PBPK preveem que a coadministração de asciminibe na dose de 80 mg uma vez ao dia aumentaria a ASCinf ASC inf e a Cmáx C máx de S-varfarina em 52% e 4%, respectivamente. Deve-se ter cautela durante a administração concomitante de Scemblix® com substratos da CYP2C9 conhecidos por terem um índice terapêutico estreito, incluindo, entre outros, fenitoína ou varfarina (consulte a seção 3 Características farmacológicas). Não é necessário ajustar a dose de Scemblix®. Substratos de OATP1B ou BCRP A coadministração de asciminibe na dose de 80 mg uma vez ao dia com um substrato OATP1B, CYP3A4 e P-gp (atorvastatina) aumentou a AUC ASC inf e a C máx da atorvastatina em 14% e 24%, respectivamente, em indivíduos saudáveis. É improvável que ocorram interações clinicamente relevantes entre Scemblix® em todas as doses recomendadas e substratos OATP1B. Modelos PBPK predizem que a coadministração de asciminibe 40 mg duas vezes ao dia e 80 mg uma vez ao dia com um substrato BCRP (sulfassalazina) aumentaria a Cmáx C máx da sulfassalazina em 334% e 342% e a ASCinf ASC inf em 333% e 340%, respectivamente. Modelos PBPK predizem que a A coadministração de asciminibe 40 mg duas vezes ao dia e 80 mg uma vez ao dia com um substrato BCRP e OATP1B (rosuvastatina) aumentaria aumentou a Cmáx C máx da rosuvastatina em 453% e 530% 182% e a ASCinf ASC inf em 190% e 202%, respectivamente. 118%, respectivamente, em indivíduos saudáveis que receberam Scemblix® 80 mg uma vez ao dia. Deve-se ter cautela durante a administração concomitante de Scemblix® em todas as doses recomendadas com substratos BCRP, incluindo, entre outros, sulfassalazina, metotrexato e rosuvastatina. Consulte as reduções de dose dos substratos de BCRP, conforme recomendado em suas informações de prescrição. A administração concomitante de Scemblix® com rosuvastatina deve ser evitada e estatinas alternativas devem ser consideradas. Se a coadministração não puder ser evitada, a dose de rosuvastatina deve ser reduzida, conforme recomendado em suas informações de prescrição. Substratos P-gp de índice terapêutico estreito Os modelos PBPK preveem que a A coadministração de 40 mg duas vezes ao dia de asciminibe e 80 mg uma vez ao dia com um substrato P-gp (digoxina) aumentaria aumentou a Cmáx da digoxina em 30% e 38% e a ASC inf em 20% e 22%, respectivamente. 18%, respectivamente, em indivíduos saudáveis que receberam Scemblix® 80 mg uma vez ao dia. Deve-se ter cautela durante a administração concomitante de Scemblix® em todas as doses recomendadas com substratos da gp-P conhecidos por terem um índice terapêutico estreito, incluindo, mas não limitado a digoxina, dabigatrana e colchicina. Consulte as reduções de dose de substratos de P-gp com índice terapêutico estreito, conforme recomendado em bula. Agentes que prolongam o intervalo QT Deve-se ter cautela durante a administração concomitante de Scemblix® e os medicamentos com risco conhecido de Torsades de pointes, incluindo, entre outros, bepridil, cloroquina, claritromicina, halofantrina, haloperidol, metadona, moxifloxacino ou pimozida (consulte a seção 3. Características farmacológicas). Interações medicamento-alimento A biodisponibilidade de asciminibe diminui com o consumo de alimentos (consulte as seções 3. Características farmacológicas e 8. Posologia e Modo de usar).

O tratamento com Scemblix® deve ser iniciado por um médico com experiência no uso de terapias oncológicas. Regime de dosagem População-alvo geral A dose diária total recomendada de Scemblix® é de 80 mg. Scemblix® pode ser administrado por via oral como 80 mg uma vez ao dia, aproximadamente no mesmo horário todos os dias, ou como 40 mg duas vezes ao dia em intervalos de aproximadamente 12 horas. Os pacientes que passam de 40 mg duas vezes ao dia para 80 mg uma vez ao dia devem começar a tomar Scemblix® uma vez ao dia, aproximadamente 12 horas após a última dose duas vezes ao dia, e, em seguida, continuar com 80 mg uma vez ao dia. Os pacientes que passam de 80 mg uma vez ao dia para 40 mg duas vezes ao dia devem começar a tomar Scemblix®, aproximadamente 24 horas após a última dose de 80 mg (uma vez ao dia), e, em seguida, continuar com 40 mg duas vezes ao dia em intervalos de aproximadamente 12 horas. Qualquer alteração no regime de dosagem fica a critério do responsável pela prescrição, conforme necessário para o tratamento do paciente. O tratamento com Scemblix® deverá continuar contanto que seja observado benefício clínico ou até a ocorrência de toxicidade inaceitável. Dose perdida Regime de dosagem uma vez ao dia: Se uma dose de Scemblix® não for tomada por mais de 12 horas, deverá ser pulada e a próxima dose deve ser administrada de acordo com o cronograma. Regimes de dosagem duas vezes ao dia: Se uma dose de Scemblix® não for tomada por mais de 6 horas, deverá ser pulada e a próxima dose deve ser administrada de acordo com o cronograma. Modificações de dose Para o gerenciamento de reações adversas ao medicamento, a dose de Scemblix® pode ser reduzida com base na segurança e tolerabilidade individuais, conforme descrito na Tabela 3. Se as reações adversas ao medicamento forem tratadas de maneira eficaz, Scemblix® pode ser reiniciado conforme descrito na Tabela 3. Scemblix® deve ser permanentemente descontinuado em pacientes incapazes de tolerar uma dose diária total de 40 mg. Tabela 3 Modificação da dosagem de Scemblix® Dose inicial Dose reduzida Dose reiniciada 80 mg uma vez ao dia 40 mg uma vez ao dia 80 mg uma vez ao dia 40 mg duas vezes ao dia 20 mg duas vezes ao dia 40 mg duas vezes ao dia A modificação da dosagem recomendada para o gerenciamento de reações adversas ao medicamento selecionadas é mostrada na Tabela 3. Tabela 4 Modificação da dosagem de Scemblix® para o gerenciamento de reações adversas ao medicamento selecionadas Reação adversa ao medicamento Modificação da dosagem Trombocitopenia e/ou neutropenia ANC1 < 1 × 109/L e/ou PLT2 < 50 × 109/L Suspender Scemblix® até ser resolvido para ANC ≥ 1 × 109/L e/ou PLT ≥ 50 × 109/L. Se resolvido: • Dentro de 2 semanas: reiniciar Scemblix® na dose inicial. • Após mais de 2 semanas: reiniciar Scemblix® em dose reduzida. No caso de trombocitopenia e/ou neutropenia graves recorrentes, suspender Scemblix® até a resolução para ANC ≥ 1 × 109/L e PLT ≥ 50 × 109 /L e, em seguida, reiniciar com dose reduzida. Elevação assintomática de amilase e/ou lipase Elevação > 2 × LSN3 Suspender Scemblix® até ser resolvido para < 1,5 × LSN. • Se resolvido: reiniciar Scemblix® em dose reduzida. Se as reações retornarem em dose reduzida, descontinuar permanentemente Scemblix®. • Se não for resolvido: descontinuar permanentemente Scemblix®. Realizar testes diagnósticos para excluir pancreatite. Reações adversas não hematológicas ao medicamento Reação adversa ao medicamento Modificação da dosagem Reações adversas de grau 3 ou superior4 Suspender Scemblix® até a resolução para grau 1 ou inferior4. Reação adversa ao medicamento Modificação da dosagem • Se resolvido: reiniciar Scemblix® em dose reduzida. • Se não for resolvido: descontinuar permanentemente Scemblix®. 1 ANC: contagem absoluta de neutrófilos; 2 PLT: plaquetas; 3 LSN: limite superior normal. 4Com base nos Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) v 4.03. Populações especiais - Insuficiência renal Não é necessário ajustar a dose de pacientes com insuficiência renal leve, moderada ou grave que recebem Scemblix® (consulte a seção 3. Características farmacológicas). - Insuficiência hepática Não é necessário ajustar a dose em pacientes com insuficiência hepática leve, moderada ou grave que recebem Scemblix® (consulte a seção 3, Características farmacológicas). - Pacientes pediátricos (com menos de 18 anos) A segurança e a eficácia de Scemblix® em pacientes pediátricos (com menos de 18 anos) não foram estabelecidas. - Pacientes geriátricos (65 anos de idade ou mais) Não é necessário ajuste de dose em pacientes com 65 anos de idade ou mais. Método de administração Scemblix® deve ser administrado por via oral sem alimentos. O consumo de alimentos deve ser evitado pelo menos 2 horas antes e 1 hora depois da administração de Scemblix® (consulte a seção 3.Características Farmacológicas e 6.Interações medicamentosas). Scemblix® comprimidos revestidos devem ser ingeridos inteiros e não devem ser quebrados, amassados ou mastigados. Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.